שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 141 > הכליה בהרעלת תרופות
יוני 2008 June | גיליון מס' 141 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
ייעוץ תרופתי
הכליה בהרעלת תרופות


אייל זיפמן1, פרופ' אבישלום פומרנץ2, פרופ' מתי ברקוביץ3 1מרפאת כליות ילדים ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא 2מנהל היחידת למחלות כליה בילדים והמרפאה לאי שליטה במתן שתן, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא 3מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין

מבוא

בשנים האחרונות אנו עדים לסכנה הטמונה בשימוש לא מושכל בתרופות ובנזקים העלולים להיגרם במסגרת הטיפולים שאותם אנו מעניקים. הכליה היא אחד האיברים החשובים מבחינה זו, מאחר שהיא משמשת לפינוי של חלק גדול מהתרופות. בנוסף, חלק מאותן תרופות עלולות להשרות פגיעה כלייתית בעת שימוש מופרז ובמינונים לא מתאימים. במאמר סקירה זה אנו מציגים מנגנונים והסתמנויות קליניות של פגיעה כלייתית כתוצאה משימוש במספר קבוצות של תרופות נפוצות.


פרצטמול

פרצטמול (Acetaminophen, APAP) היא אחת התרופות הנמצאות בשימוש התדיר ביותר בישראל ובעולם המערבי בכלל, החל משנות החמישים של המאה הקודמת, אז פותחה לראשונה. כיום תרופה זו אינה מצריכה מרשם רופא. התרופה זמינה במגוון רחב של תכשירים, רובם ללא חומרים פעילים אחרים, אך קיים גם מגוון של תכשירים משולבים. השימוש בפרצטמול להורדת חום בילדים הוא נרחב ביותר.
השימוש הנרחב וחוסר הערכת הרעילות האפשרית הטמונה בתרופה זו גרם לכך שהיא המובילה מבין כל התרופות שבשימוש במקרי הרעלה – בילדים ובמבוגרים כאחד. במידע אשר רוכז במרכז ההרעלות הארצי בארצות הברית לשנת 2002 (1) נמצא שהרעלת פרצטמול הייתה אחראית ל-22.5% מסך מקרי המוות מהרעלות.
פרצטמול נספגת באופן מוחלט בדרכי העיכול לאחר נטילתה, ורמת התרופה בדם מגיעה לשיא לאחר חצי שעה עד שעתיים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא בין שעתיים לארבע שעות לרוב התכשירים. 90% מהחומר עובר צימוד בכבד לסולפאט או לגלוקורוניד ומופרש בשתן. כחמישה אחוזים נוספים מופרשים ללא מטבוליזם בשתן ו-5% הנותרים עוברים מטבוליזם בכבד באמצעות ציטוכרום P450 (מספר סוגים שונים של האנזימים מעורבים במטבוליזם) ל N-Acetyl-p-Benzoquinoneimine (NAPQI). חומר זה רעיל לתאי הכבד. במצב רגיל ה-NAPQI עובר צימוד מהיר בתאי הכבד לגלוטטיון אשר מופרש אף הוא בשתן. כאשר רמות הגלוטטיון יורדות, מסלול המטבוליזם הזה נפגע וה-NAPQI מצטבר בהפטוציטים. זהו מנגנון הפגיעה הכבדית בהרעלת פרצטמול.
המינון המקובל של פרצטמול להורדת חום בילדים הוא
10-15mg/Kg למנה כל 4 שעות, ולא יותר מ-5 מנות ליממה. המינון המינימאלי של פרצטמול העלול לגרום להרעלה הוא 150mg/Kg למנה, ויש הטוענים שמינון זה הוא אף גבוה יותר - 200mg/Kg למנה. הסיכון להרעלה ואף למוות עולה ככל שהכמות הנצרכת גבוהה יותר. צריכה של יותר מ-350mg/Kg באופן חד-פעמי גורמת כמעט תמיד לפגיעה כבדית קשה.
הרעלות יכולות לנבוע ממספר סיבות: לקיחה מכוונת של מינון גבוה (למשל בניסיון אובדני), טעות בחישוב המינון על ידי הורים או מטפלים רפואיים, שימוש בתכשירים המתאימים למבוגרים או צריכה בו-זמנית של תרופות המשנות את פעילות האנזים ציטוכרום P450 (כמו למשל קרבמזפין, ריפמפין ועוד). כמו כן, הרעלה יכולה לנבוע מדלדול רמות הגלוטטיון כפי שקורה בצום ממושך, בתת-תזונה ובצריכת אלכוהול כרונית (2).
הרעלות מתרחשות גם בעת נטילה של מינונים טיפוליים רגילים לאורך זמן ממושך.
Sztajnkrycer ו-Bond (3) מתארים מספר גורמי סיכון להרעלה בנטילה כרונית בילדים: מחלת חום (שהיא לרוב הסיבה לנטילת התרופה), פגיעה כבדית קיימת, שימוש במינונים גבוהים ולזמן ממושך, תת-תזונה או רעב, שימוש בתרופות אחרות העוברות מטבוליזם על ידי ציטוכרום P450 ומצב בריאות ירוד.
כמו כן קיימת נטייה תורשתית להרעלה. ילדים עם סינדרום ג'ילברט (העובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית) הם בעלי יכולת פחותה לצימוד פרצטמול לגלוקורוניד. בילדים אלה אחוז גבוה יותר של החומר יעבור שינוי למטבוליט ההפטוטוקסי ויהיה צורך ברמות גלוטטיון גבוהות יותר על מנת ליצור את המטבוליט הלא רעיל (4).
הפגיעה הכבדית היא המאפיין המרכזי בהרעלת פרצטמול וההסתמנות שלה משתנה עם הזמן. ב-24 השעות הראשונות מופיעים בחילות והקאות, חיוורון וחולשה כללית ולעתים הזעה. בשלב זה בדיקות המעבדה, למעט רמות פרצטמול בדם, יהיו תקינות.
בשלב השני - בין 24 ל-72 שעות מנטילת התרופה - מופיעים כאבים ברביע ימני עליון של הבטן ובבדיקות מעבדה ניתן לראות עלייה של אנזימי כבד. בהמשך, לאחר כ-96-72 מהחשיפה לחומר מופיעים צהבת, בלבול (אנצפלופתיה כבדית), היפראמונמיה ונטייה לדמם. במקרה שישנה גם פגיעה כלייתית, בפרק זמן זה המטופל יכול להיות אוליגורי עם שינוי ברמות אוריאה וקראטינין. הרוב המוחלט של מקרי המוות כתוצאה מההרעלה מתרחשים בשלב זה כתוצאה מקריסה רב-מערכתית. לבסוף, בשלב הרביעי, אשר מתרחש לאחר היום הרביעי להרעלה, ישנו שיפור הדרגתי מבחינת הסימפטומים והמדדים המעבדתיים עד החלמה מוחלטת כעבור כשבועיים-שלושה. הרעלת פרצטמול אינה מתאפיינת בנזק כרוני לכבד.
הפגיעה הכלייתית בהרעלה זו יכולה להתרחש גם ללא הופעה של פגיעה כבדית ב-1% מהמקרים (5).
Hoivik וחבריו(6)  בדקו את השינויים הביוכימיים בכליית עכבר בחשיפה לריכוזים שונים של פרצטמול. הם מצאו שקיימת ירידה ברמות Adenosine Triphophate (ATP), ירידה באשלגן תוך תאי וארילציה של חלבונים - בעיקר של חלבון ספציפי הקושר פרצטמול בתאים. לשינויים שנמצאו היה קשר ישיר לריכוז הפרצטמול אשר הוסף לחתכי הכליה שנבדקו.
Boutis ו-Shannon ביצעו מחקר רטרוספקטיבי בו בדקו את שכיחות הפגיעה הכלייתית בהרעלת פרצטמול (7). מתוך 45 ילדים בגילאים 18-12 שנים אשר נזקקו לטיפול
ב-N-Acetylcysteine (NAC), ארבעה (8.9%) פיתחו סימנים של פגיעה כלייתית. המדדים שנבדקו הם עליית אוריאה מעל
18mg/dL או עליית קראטינין מעל 1.1mg/dL יחד עם יתר לחץ דם או בדיקת שתן לכללית שאינה תקינה. ילד אחד מתוך הארבעה סבל מפגיעה כלייתית קשה - בשלב מסוים נשקל הצורך בביצוע המודיאליזה. בהמשך חל שיפור במצבם ללא צורך בהתערבות וללא נזק שארי בבדיקות מעקב.
אפופטוזיס (Apoptosis) הוא מוות תאי מתוכנת המתרחש לאחר הפעלת גנים וחלבונים שונים באמצעות גירויים חיצוניים ופנימיים. אחת מקבוצות הגנים המעורבים באפופטוזיס היא הקבוצה המכונה Bcl-2. גנים בקבוצה זו משמשים כהגנה לתא מפני הוצאה לפועל של אותה תוכנית להשמדה עצמית. תוך שימוש בתרביות תאים של כליית עכבר אשר הושרו בתמיסה המכילה APAP, yroL וחבריו (8) מצאו ירידה בהתבטאות הגן Bcl-xL (אחד הגנים מקבוצת Bcl-2). בנוסף, כאשר הוסיפו לתרביות התאים הללו Lactocystin נמנעה הירידה בהתבטאות הגן. כמו כן חלה ירידה של 60% במספר התאים שעברו אפופטוזיס במהלך 24 השעות הראשונות לאחר הוספת ה-APAP.
במחקר אחר אשר בוצע על חולדות, da Silva Melo וחבריו (9) מצאו קשר ישיר בעל משמעות סטטיסטית בין רמות ההפרשה של אנזימים בשתן לירידה בקצב הסינון הגלומרולרי Glomerular Filtration Rate (GFR). האנזימים שנבדקו בשתן של החולדות ונמצאו משמעותיים סטטיסטית היו
(LDH) Lactate Dehydrogenase ,(ALP) Alkaline Phosphatase ו-Gamma-Glutamyl Transferase (GGT). המדידות בוצעו לפני ומספר פעמים לאחר מתן מינון קבוע של APAP. בעוד רמת האנזימים עלתה 24 שעות לאחר מתן התרופה וחזרה לערכי הבסיס ב-48 ו-72 שעות,
ה-GFR  נמדד נמוך מרמת הבסיס ולא חזר לערכים טרם ההזרקה גם לאחר 72 שעות. החוקרים הסיקו שניתן על פי תוצאות אלה לחזות פגיעה כלייתית מ-APAP באמצעות בדיקת רמת האנזימים הללו בשתן לאחר החשיפה.
מחקר מקיף אשר בוצע על ידי Lorz וחבריו בדק את המנגנונים התאיים המעורבים בפגיעה הכלייתית בהרעלת APAP. נמצא שהוספת NAC לא מנעה אפופטוזיס בתרביות תאי כליה של עכבר שהושרו בתמיסה המכילה ריכוז גבוה של APAP. בניגוד לתהליכים התאיים בפגיעה הכבדית, לא נמצאה מעורבות של מנגנון האפופטוזיס המתווך על ידי הקולטן Fas. כן נמצאה מעורבות של החלבון Caspase-12 – עלייה בפעילות חיתוך החלבון - כעדות לנזק הנגרם ל-Endoplasmic Reticulum.
ויטמין C, המוכר כנוגד חמצון, נבדק במחקר על חולדות במחשבה שיוכל לעזור למניעת הנזק הכלייתי הנגרם מהרעלת APAP. Abraham (11) מצאה שמתן רמות גבוהות של ויטמין C לקבוצת חולדות לפני הזרקת APAP דווקא החמירה את הפגיעה הכלייתית שנגרמה מהתרופה. הודגמה עלייה ברמות קראטינין שנבדקו ביחס לחולדות שקיבלו APAP ללא תוספת ויטמין C. השוני יוחס לתכונה של ויטמין C להפוך מנוגד חמצון למעודד חמצון כאשר זה ניתן בכמויות גדולות.


אמינוגליקוזידים

תרופות אנטיביוטיות מקבוצה זו משמשות לטיפול בזיהומים חיידקיים (בעיקר גרם-שליליים) על ידי צימוד לתת היחידה הריבוזומלית 30S ומניעת הטרנסלוקציה ההכרחית בייצור פפטידים וחלבונים. האמינוגליקוזידים מומלצים כחלק מטיפול אמפירי בחשד לזיהום חיידקי בילוד ובאלח דם בו יש חשד למעורבות חיידקים גרם-שליליים. עם זאת, החשש העיקרי בקרב הרופאים המטפלים באנטיביוטיקה השייכת לקבוצה זו הוא הפגיעה האפשרית בכליה ובאוזן הפנימית. ברמה התאית הפגיעה מתאפיינת בירידה בספיגת מים, ביקרבונאט, יונים שונים וגלוקוז דרך הממברנה האפיקלית, ירידה בפעילות ה-Na+/K+ ATPase, וירידה בפעילות הפוספורילציה התאית ושרשראות הנשימה במיטוכונדריות (12). מעבר לרמה התאית נמצאה גם הפעלה של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אשר גורמת להפחתת ה-GFR.
קבוצה זו של אנטיביוטיקות חודרת לתאי הנפרון בעיקר באזור
ה-Proximal Tubule. purtseoM וחבריו (13) מצאו שהתרופה חודרת לתאים באמצעות קולטן ספציפי המכונה Glycoprotein 330, על פי משקלו המולקולרי. העובדה שמולקולות האמינוגליקוזידים מכילות מטענים חיוביים ב-pH הטבעי, מחזקת את האפיניות לקולטן זה. לאחר הצימוד לקולטן ישנו תהליך של אנדוציטוזיס ואגירת התרופה בתוך התא.
Ward וחבריו (14) הראו שהשריית תרביות תאי כליית אופוסום בתמיסה המכילה ריכוזים גבוהים של אמינוגליקוזידים גרמה לשפעול מערכת הולכת אות תאית באמצעות Phosphatidylinositol-3 Kinase אשר גרם לפוספורילציה מוגברת של חלבון נוגד אפופטוסיס בשם Akt. למרות שמספר התאים בתמיסה המכילה גנטמיצין גדל לאחר 24 שעות - דבר המעיד על פרוליפרציה מוגברת - לאחר 4 ימים כבר נצפתה ירידה משמעותית במספר התאים. המנגנון המביא למוות התאי יכול להיות טמון בכך שהאמינוגליקוזידים מתפקדים גם כאגוניסטים לקולטנים תלויי סידן. כתוצאה מכך ישנה בנוכחותם עליית ריכוז סידן תוך-תאי. תגובה ביפאזית כזו יכולה להסביר הופעה של פגיעה כלייתית קלינית לאחר מספר ימי שימוש במינונים גבוהים ולא מייד לאחר מתן התרופה.
Rougier וחבריו (15) השוו במחקר רטרוספקטיבי בין קבוצת מטופלים שקיבלו אמיקצין במתן תוך-ורידי פעם אחת ליום לבין מטופלים שקיבלו את אותו מינון יומי בשתי מנות נפרדות. הם השתמשו בנתוני השטח מתחת לעקומה (Area Under the Curve - AUC)
ובתוצאות בדיקות סרולוגיות. התוצאות הראו שהפגיעה הכלייתית הופיעה בשכיחות גבוהה יותר באלה שקיבלו את התרופה בפעמיים נפרדות כל יום. מסקנה זו הייתה תקפה עד משך טיפול של 7 ימים. עם זאת, כאשר הטיפול היה ממושך משבוע (ורציף בכל המקרים) לא היה הבדל מובהק בסיכון לפגיעה כלייתית בין שתי הקבוצות. ההבדל הגדול ביותר בין השכיחויות לפגיעה כלייתית היה ב-AUC של 2500mg.h/L. כמו כן, בקבוצה שטופלה פעמיים ביום הנזק הכלייתי הופיע מוקדם יותר בממוצע מאשר בקבוצה שטופלה פעם ביום. מחקר זה שונה מקודמיו בכך שבדק את הסיכון על פני מימד הזמן, בנוסף לרמת ה-AUC של הטיפול.
במחקר דומה הראו Rybak וחבריו (16) שבטיחות מתן גנטמיצין פעם ביום עולה על מתן פעמיים ביום - גם לגבי פגיעה כלייתית וגם לגבי פגיעה בשמיעה. במחקר זה נמצאו נתונים דומים גם במטופלים אשר קיבלו טוברמיצין ואמיקצין.
יתרה מכך, Beauchamp ו-Labrecque (71) סיכמו שמתן התרופה בשעות המנוחה מגביר את הסיכון לפגיעה כלייתית לעומת שעות הפעילות - הן בבני אדם והן בחיות מעבדה.
הרוב המוחלט של השימוש הקליני בתרופות אלה בילדים הוא במתן תוך-ורידי. עם זאת, תוארו מקרים של פגיעה כלייתית גם בשימוש באמינוגליקוזידים בשאיפה (18).


נוגדי דלקת לא סטרואידליים

קבוצה גדולה נוספת של תרופות אשר נמצאת בשימוש תדיר ביותר היא של תרופות נוגדות הדלקת אשר אינן סטרואידליות (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (NSAID’s. תרופות אלו נמצאות בשימוש נפוץ ביותר - הן בילדים והן במבוגרים - בארץ ובחו"ל. ישנו מספר גדול של תרופות הנמנות על קבוצה זו ופעולתן העיקרית היא עיכוב האנזים Cyclooxygenase (COX) אשר משמש ליצירת פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית. ישנם מספר סוגים של האנזים הממוספרים 2,1 ו-3 (לפי סדר גילויים) - COX1 מיוצר באופן כמעט קבוע ואילו COX2 הוא תוצר ייצור מושרה לפי גירויים שונים. COX3 הוא תוצר חיתוך שונה של
ה-mRNA של COX1. מחקרים שונים מצאו כי השכיחות של האיזו-אנזימים הללו בכליה תלויה במיקום הספציפי בנפרון ומשתנה לאורכו (19).
מתוך הנגזרות השונות של הפרוסטגלנדינים (Prostaglandin, PG) המיוצרים בפעילות אנזים ה-COX, ה-PGE2 ו-PGI2 הוכחו כמרחיבי עורקים אפרנטים (Afferent) ובכך תורמים להגברת כמות הדם העוברת דרך כל נפרון. תרופות ה-NSAIDs השונות מפחיתות את ייצור הפרוסטגלנדינים ומקטינות כתוצאה מכך את ה-GFR (02).
התייבשות או ירידה באספקת הדם הכלייתית מכל סיבה אחרת מהווה גורם סיכון לפגיעה בתפקוד הכלייתי על ידי NSAID's. במצב של נפח תוך-כלי נמוך, הגוף מגביר את הפרשתם של קטכולאמינים, ואזופרסין ואנגיוטנסין על מנת להגביר את לחץ הדם ולשמר את אספקת הדם לרקמות חיוניות. בנוכחות NSAIDs ייצור הפרוסטגלנדינים מעוכב וחלה פגיעה בזרימת הדם Autoregulation)) של הנפרונים, במיוחד במצבים כגון התייבשות. האיסכמיה הכלייתית יכולה לגרום בהמשך גם פגיעה באבובית
ו/או ל-Cortical Necrosis וכן גם ל-Renal Papillary Necrosis (RPN).
Kovacevic וחבריו (21) תיארו מקרה של נערה בת 17 אשר הופיעה עם אי ספיקת כליות חריפה כתוצאה משימוש של 4 ימים בלבד באיבופרופן. בבירור שבוצע וכלל ביופסיה כלייתית נמצא RPN. לרוב מקרי הפגיעה הכלייתית המגיעים לכדי RPN מתרחשים כאשר נטילת התרופה ממושכת יותר והם נפוצים יותר ככל שהגיל עולה ובבעלי מחלות כלייתיות קודמות.
לעומתם, Granese וחבריו (22) תיארו מקרה של RPN בכלייה היפופלסטית ללא פגיעה בכליה הנורמאלית, במטופל אשר נטל נפרוקסן ופרצטמול במשך שנים על בסיס יומי. עדות זו מוסיפה לרושם כי הפרעה בתפקוד הכלייתי מגבירה את הסיכון לפגיעה כלייתית לא הפיכה.
מאחר שחלק לא קטן מהתרופות מקבוצה זו נמכרות ללא מרשם רופא, קיים פוטנציאל גדול הרבה יותר להרעלה ופגיעות שונות כתוצאה מהשימוש בחומרים אלה. Reznik וחבריו (23) תיארו קבוצה קטנה של 5 בני נוער אשר צרכו כולם סוגים שונים של NSAIDs ללא מרשם רופא וללא פיקוח כלשהו, ואשר פיתחו פגיעה כלייתית. אצל חלקם הפגיעה נותרה גם לאחר הפסקת התרופה כמצב בלתי הפיך.
Yasmeen וחבריו (24) בדקו את הפגיעה הכלייתית ברמת הרקמה כתוצאה ממתן דיקלופנק (Diclofenac) לחולדות. הם השוו בין קבוצה של חולדות אשר קיבלו נוזל סליין בלבד, לכאלה שטופלו בתרופה במשך 14 ימים. לאחר תקופה זו מצאו החוקרים כי בעוד שלא נצפו שינויים בחתכי רקמת כליה בחולדות הביקורת, בקבוצת ההתערבות נמצאו השינויים הבאים: מספר ה-Proximal Convulated Tubules היה נמוך יותר לכל שדה מיקרוסקופי, הם היו מעובים יותר, הכילו יותר תאים עמודיים נמוכים והראו שינויים דגנרטיבים - בעיקר פיקנוזיס - המעיד על תהליך של נקרוזיס תאי. ב-Distal Convulated Tubule נצפו שינויים דומים ובתווך הבין-תאי היו מעט תאי דלקת וכלי דם מורחבים. החוקרים טענו כי השינויים שנצפו על ידם מעידים על נזק כלייתי כתוצאה ממתן דיקלופנק אשר משויך לאיסכמיה כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגנדינים.
גורם סיכון נוסף המוכר לפגיעה כלייתית על ידי NSAIDs הוא רמת תפקוד ירודה קודם לצריכת התרופה. Chen וחבריו (25) בדקו את השפעת מתן איבופרופן לארנבות בעלות כליות תקינות ולכאלה אשר בהן הושרתה פגיעה כלייתית על ידי מתן Uranyl Nitrate. הם מצאו שרמות קראטינין היו מוגברות יותר בקבוצת הארנבות עם הפגיעה הכלייתית הבסיסית. בנוסף הודגמו שינויים פרמקוקינטים בפינוי התרופה מהדם. גם כאן, בקבוצה בה הושרתה הפגיעה הראשונית נמצא פינוי ירוד ואיטי יותר של התרופה, בעיקר של האיזומר מסוג S של החומר הפעיל
2-Arylproprionic Acid.
Mattana וחבריו (26) תיארו מקרה בודד של מטופל אשר צרך סמים באופן קבוע, שהופיע עם הפרעות קצב, הפרעות אלקטרוליטריות וחמצת קשה. בבדיקות שנלקחו התברר כי התפתחה אי ספיקת כליות חריפה ביותר (ערכי קראטינין של 13mg/dL) עד כדי המודיאליזה דחופה. באנמנזה שנלקחה לאחר שחזר להכרה מלאה התברר כי ב-4 הימים טרם אשפוזו נטל 36gr של איבופרופן בשל כאבים רציפים. אותו אדם נזקק להמודיאליזה במשך חודשיים. מאחר שבבדיקות נמצאה פרוטאינוריה משמעותית ובבירור לכך התגלתה נשאות לנגיף האיידס, הועלתה הסברה כי אותו מטופל סבל טרם אשפוזו
מ-HIV Associated Nephropahty.
במחקר קטן נוסף Schachter וחבריו (27) עקבו אחר חמישה חולים עם תסמונת ברטר במשך 25 שנים בממוצע. הם מצאו ירידות בפינוי הקראטינין בתקופות שבהן החולים טופלו
ב-NSAID's. כמו כן נמצא שהפגיעות הקשות יותר הופיעו בחולים בעלי ההסתמנות הקלינית הבסיסית החמורה יותר.
גם מקומם של NSAIDs המעכבות את COX2 באופן סלקטיבי לא נפקד. בעוד שקיים מספר לא מבוטל של תיאורי פגיעה כלייתית בשימוש בתרופות אלה כגון Rofecoxib ו-Celecoxib, רק לאחרונה תוארו פגיעות כאלה בילדים. Flatcher וחבריו (28) תיארו שלושה מקרים של ילדים שטופלו ב-Rofecoxib לאחר נטילת NSAIDs שאינם ספציפים לאנזים COX2 ואשר פיתחו אי ספיקת כליות חריפה. באחד מהילדים שתוארו ההפרעות האלקטרוליטריות היו כה קשות עד שכמעט גרמו לפטירתו של המטופל.


דיפירון

דיפירון (Dipyrone, Metamizol) היא תרופה נוספת השייכת לקבוצת ה-NSAIDs הפועלת על ידי עיכוב אנזימי ה-COX. ייחודה הוא בכך שהיא נמצאת בשימוש נרחב ביותר באירופה, דרום אמריקה וישראל, בעוד שבצפון אמריקה ובריטניה התרופה הוצאה משימוש לחלוטין בשל תופעת לוואי נדירה של דיכוי מח העצם. פגיעה זו יכולה לגרום ל-Agranulocytosis ואף
ל-Aplastic Anemia. כמו כן תוארו מקרים של שוק אנפילקטי לאחר חשיפה לתרופה זו, אולם תופעות לוואי חמורות כאלה הן נדירות. מתעוררים סמני שאלה האם מינון יתר של דיפירון יכול לגרום לפגיעה כלייתית.
המינון המקובל בילדים הוא 10-20mg/Kg למנה כל שש עד שמונה שעות.
בסקירה של Bentur ו-Cohen על הרעלות דיפירון, כפי שדווחו למרכז הרעלים הארצי בחיפה בשנים 1998-2000, לא נמצאו דיווחים על פגיעות כלייתיות. בנוסף, מדווח כי מאז שהמרכז הארצי להרעלות עבר לפעילות ממוחשבת בראשית שנות ה-90 לא דווח אפילו על מקרה אחד של Agranulocytosis שנגרם על ידי שימוש בדיפירון.
Krause וחבריו (30) תיארו שבעה מתבגרים אשר הופיעו עם אי ספיקת כליות חריפה לאחר נטילת תרופות משככות כאבים במינון יתר - בין אם מסוג אחד או ממספר סוגים יחדיו. ארבעה מתוך השבעה נטלו דיפירון במינונים של 1,000-5,000mg. אצל כל הארבעה נמצאה עלייה בערכי קראטינין ללא אוליגוריה, ובכולם הפגיעה הייתה הפיכה עם חזרת ערכי קראטינין לטווח הנורמאלי בבדיקה חוזרת.
בכנס האחרון של החברה הישראלית לפדיאטריה קלינית (חיפ"ק), שנערך בפברואר 2007, Lahav וחבריו (35) הציגו ארבעה ילדים אשר נטלו דיפירון במינונים של 20-125mg/Kg ליום ואשר אובחנו כסובלים מאי ספיקת כליות חריפה. בכולם הכליות נראו היפראקוגניות בבדיקות על-קול. באחד מהילדים הללו בוצעה ביופסיית כליה אשר הדגימה Interstitial Nephritis. כל ארבעת הילדים החלימו ספונטאנית או לאחר טיפול קצר טווח בסטרואידים.


אציקלוויר

אציקלוויר (Acyclovir) היא תרופה אנטי-ויראלית המשמשת לטיפול בזיהומים של וירוסים הנמנים על קבוצת וירוסי ההרפס. בשלב העיבוד הראשוני, אציקלוויר עוברת התמרה תוך-תאית באמצעות אנזים ויראלי ההופך את התרופה לאנלוג של נוקלאוטיד המצומד למולקולת זרחן בודדת - דבר המקנה ספציפיות לתאים אשר עברו הדבקה על ידי הווירוס. בהמשך יש עוד שלבי פוסופורילציה - התוצר המתקבל משמש לעיכוב הפולימראז הוויראלי, ובכך למניעת השכפול התוך-תאי של הווירוס. הווירוסים השייכים לקבוצה זו אשר מושפעים מהתרופה הם:
,(Herpes Simplex Virus) HSV 1+2 ,(Varicella Zoster Virus) VZV  (Epstein Barr Virus) EBV. לא הוכח כי קיימת השפעה על וירוסים אחרים מקבוצה זו.
השימוש העיקרי בתרופה זו בילדים הוא במקרים של אנצפליטיס או מנינגונאצפליטיס כאשר קיים חשד כי הפתוגן המעורב הוא ה-HSV, מאחר שזיהומים אלה נושאים אחוזי תמותה ונזק שארי לא מבוטלים. המינון המקובל לטיפול בילדים הוא 5-40mg/Kg ליממה, בתלות בזיהום ובגיל המטופל (פגים מטופלים במינונים גבוהים יותר מתינוקות שנולדו במועד). התרופה אינה מצומדת ברובה לחלבונים בדם וההפרשה היא כלייתית בעיקרה.
הרעילות של אציקלוויר מתבטאת בפגיעה ב-2 מערכות עיקריות – הכליה ומערכת העצבים המרכזית. הפגיעה במערכת העצבים מתרחשת כמעט תמיד במקרים בהם התפקוד הכלייתי לקוי מראש ומסתמנת כשינויים במצב הכרה אשר יכולים להגיע לתרדמת. המנגנון אשר נמצא ראשון כגורם לפגיעה הכלייתית הוא שקיעת גבישים של התרופה בטובולים וחסימה מכנית שלהם (31). תופעה זו ניתן לשייך למסיסות הנמוכה של אציקלוויר בשתן עם pH פיזיולוגי - 2.5mg/mL בלבד (20). ברוב המקרים המתוארים בספרות הפגיעה הכלייתית תופיע לאחר מתן תוך-ורידי של התרופה במינונים גבוהים ו/או כאשר קצב מתן התרופה מהיר, ובמטופלים בהם קיימת פגיעה כלייתית טרם מתן התרופה. ירידה ידועה בתפקוד הכלייתי מחייבת הפחתה של מינון האציקלוויר.
Dos Santos וחבריו (32) בדקו את השפעת מתן אציקלוויר על חולדות – הן במתן חד פעמי והן במתן ממושך. הם מדדו ערכים שונים של תפקוד כלייתי ושל זרימת דם כלייתית ומצאו שינויים דומים אשר התרחשו ב-2 הקבוצות. נצפתה ירידה ב-GFR הכללי, ירידה ב-GFR של נפרון בודד ועלייה בתנגודת הכללית של כלי הדם הכלייתיים, וזאת ללא ירידה בקצב מתן השתן. בבדיקות היסטולוגיות לא נמצאו גבישי אציקלוויר בכמות משמעותית. הוכח, אם כן, שהפגיעה הכלייתית שהושרתה אינה ממקור של שקיעת גבישים של התרופה בכליה, כפי שהיה מקובל לחשוב בעבר.
בעוד שבמקרים רבים הפגיעה הכלייתית היא הפיכה בהפסקת התרופה, ישנם גם תיאורים של נזק כלייתי מתמשך ואף תמידי. עם זאת, פגיעות כרוניות כאלה הן נדירות ככל הנראה.
Sodhi ו-Ratan (33) הציגו מקרה של אדם מבוגר בעל תפקוד כלייתי שמור אשר פיתח אי ספיקת כליות חריפה לאחר שימוש פומי באציקלוויר במשך 10 ימים בשל שלבקת חוגרת. גם לאחר מעקב של 8 חודשים, התפקוד הכלייתי נותר פגוע וביופסיה של הכליה הראתה מיעוט של שינויים בטובולים, ללא עדות לפגיעה מיקרוסקופית בגלומרולי או באינטרסטיציום.
Yavuz וחבריו (34) תיארו מקרה נוסף של מטופלת בת 79 אשר טופלה פומית באציקלוויר למשך שבועיים בשל שלבקת חוגרת ופיתחה אי ספיקת כליות חריפה. בבירור שבוצע פינוי הקראטינין המחושב ירד מ-77 ל-30mL/min ולא נמצאה כל סיבה אחרת לפגיעה הכלייתית. במעקב של 3 חודשים חל שיפור ברמות הקראטינין אך הפינוי המחושב עלה אך במעט ל-30.7mL/min.


סיכום 

טיפול מושכל בתרופות יכול למנוע את רוב תופעות הלוואי של התרופות הניתנות לילדים ומבוגרים. הקפדה על מינונים מותאמים לגילו של הילד ומשקלו ימנעו את הפגיעה הכלייתית בחלק מהמקרים. נוכחות של גורמי סיכון כמו צחיחות ו/או פגיעה כלייתית ראשונית מגבירה את הסיכויים לפגיעה כלייתית. התאמת המינון תמנע סיבוכים מיותרים. 


                                                                                                                                  References

1. Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, Jr. et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2003; 21(5):353-421
2. Blakely P, McDonald BR. Acute renal failure due to acetaminophen ingestion: a case report and review of the literature. J Am Soc Nephrol 1995; 6(1):48-53
3. Sztajnkrycer MJ, Bond GR. Chronic acetaminophen overdosing in children: risk assessment and management. Curr Opin Pediatr 2001; 13(2):177-182
4. Esteban A, Perez-Mateo M. Heterogeneity of paracetamol metabolism in Gilbert's syndrome. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1):9-13
5. Eguia L, Materson BJ. Acetaminophen-related acute renal failure without fulminant liver failure. Pharmacotherapy 1997; 17(2):363-370.
6  Hoivik DJ, Fisher RL, Brendel K, Gandolfi AJ, Khairallah EA, Cohen SD. Protein arylation precedes acetaminophen toxicity in a dynamic organ slice culture of mouse kidney. Fundam Appl Toxicol 1996; 34(1):99-104
7. Boutis K, Shannon M. Nephrotoxicity after acute severe acetaminophen poisoning in adolescents. J Toxicol Clin Toxicol 2001; 39(5):441-445
8. Lorz C, Justo P, Sanz AB, Egido J, Ortiz A. Role of Bcl-xL in paracetamol-induced tubular epithelial cell death. Kidney Int 2005; 67(2):592-601.
9. da Silva Melo DA, Saciura VC, Poloni JA et al. Evaluation of renal enzymuria and cellular excretion as an marker of acute nephrotoxicity due to an overdose of paracetamol in Wistar rats. Clin Chim Acta 2006; 373(1-2):88-91
10. Lorz C, Justo P, Sanz A, Subira D, Egido J, Ortiz A. Paracetamol-induced renal tubular injury: a role for ER stress. J Am Soc Nephrol 2004; 15(2):380-389
11. Abraham P. Mega dose of vitamin C augments the nephrotoxicity of paracetamol. Nephrology (Carlton ) 2005; 10(6):623-624
12. Rougier F, Claude D, Maurin M, Maire P. Aminoglycoside nephrotoxicity. Curr Drug Targets Infect Disord 2004; 4(2):153-162
13. Moestrup SK, Cui S, Vorum H et al. Evidence that epithelial glycoprotein 330/megalin mediates uptake of polybasic drugs. J Clin Invest 1995; 96(3):1404-1413
14. Ward DT, Maldonado-Perez D, Hollins L, Riccardi D. Aminoglycosides induce acute cell signaling and chronic cell death in renal cells that express the calcium-sensing receptor. J Am Soc Nephrol 2005; 16(5):1236-1244
15. Rougier F, Ducher M, Maurin M et al. Aminoglycoside dosages and nephrotoxicity: quantitative relationships. Clin Pharmacokinet 2003; 42(5):493-500
16 Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(7):1549-1555
17. Beauchamp D, Labrecque G. Aminoglycoside nephrotoxicity: do time and frequency of administration matter? Curr Opin Crit Care 2001; 7(6):401-408
18. Izquierdo MJ, Gomez-Alamillo C, Ortiz F et al. Acute renal failure associated with use of inhaled tobramycin for treatment of chronic airway colonization with Pseudomonas aeruginosa. Clin Nephrol 2006; 66(6):464-467
19. Kramer BK, Kammerl MC, Komhoff M. Renal cyclooxygenase-2 (COX-2). Physiological, pathophysiological, and clinical implications. Kidney Blood Press Res 2004; 27(1):43-62
20. Perazella MA. Drug-induced renal failure: update on new medications and unique mechanisms of nephrotoxicity. Am J Med Sci 2003; 325(6):349-362
21. Kovacevic L, Bernstein J, Valentini RP, Imam A, Gupta N, Mattoo TK. Renal papillary necrosis induced by naproxen. Pediatr Nephrol 2003 18(8):826-829.
22. Granese J, Brightbill K, Osborne P, Cox CE, Gaber LW. Analgesic nephropathy selectively affecting a unilateral non-functioning hypoplastic kidney. Clin Nephrol 2007; 68(2):115-120
23. Nakahura T, Griswold W, Lemire J, Mendoza S, Reznik V. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in adolescence. J Adolesc Health 1998; 23(5):307-310
24. Yasmeen T, Qureshi GS, Perveen S. Adverse effects of diclofenac sodium on renal parenchyma of adult albino rats. J Pak Med Assoc 2007; 57(7):349-351
25. Chen CY, Pang VF, Chen CS. Assessment of ibuprofen-associated nephrotoxicity in renal dysfunction. J Pharmacol Exp Ther 1994; 270(3):1307-1312
26. Mattana J, Perinbasekar S, Brod-Miller C. Near-fatal but reversible acute renal failure after massive ibuprofen ingestion. Am J Med Sci 1997; 313(2):117-119
27. Schachter AD, Arbus GS, Alexander RJ, Balfe JW. Non-steroidal anti-inflammatory drug-associated nephrotoxicity in Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998; 12(9):775-777
28. Fletcher JT, Graf N, Scarman A, Saleh H, Alexander SI. Nephrotoxicity with cyclooxygenase 2 inhibitor use in children. Pediatr Nephrol 2006; 21(12):1893-1897
29. Bentur Y, Cohen O. Dipyrone overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42(3):261-265
30. Krause I, Cleper R, Eisenstein B, Davidovits M. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005; 20(9):1295-1298
31. Orion E, Matz H, Wolf R. The life-threatening complications of dermatologic therapies. Clin Dermatol 2005; 23(2):182-192
32. Dos Santos MF, Dos Santos OF, Boim MA et al. Nephrotoxicity of acyclovir and ganciclovir in rats: evaluation of glomerular hemodynamics. J Am Soc Nephrol 1997; 8(3):361-367
33. Sodhi PK, Ratan SK. A case of chronic renal dysfunction following treatment with oral acyclovir. Scand J Infect Dis 2003; 35(10):770-772
  34. Yavuz BB, Cankurtaran M, Halil M, Dagli N, Kirkpantur A. Renal dysfunction after oral acyclovir treatment in a geriatric woman: a case report. Scand J Infect Dis 2005; 37(8):611-613
35. Lahav E, Dekel B, Lotan D. Acute renal failure after dipyrone (optalgin) ingestion. HIPAK convention Feb 2007

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©