מחלת פברי (Fabry Disease; Angiokeratoma Corporis Difusum) -

---

ד"ר גאונה אלטרסקו היחידה לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים

מבוא

מחלת פברי היא מחלת אגירה ליזוזומלית תורשתית בעלת תאחיזה לכרומוזום X הנגרמת בשל חוסר באנזים A-גלקטוזידאז A (A-Galactosidase A) המוביל להצטברות של 3bG Neutral)  (Glycosphingolipid Globotriaosylceramide בדפנות כלי דם קטנים, בעצבים, בגנגליוני השורשים הגביים, בתאים אפיתליאליים בפקעיות (Glomeruli) ובצינוריות הכליות ובתאי שריר הלב (מיוציטים).
זוהי הפרעה רב-מערכתית מורכבת המאופיינת קלינית באירועי שבץ מוחי, בכאבים כרוניים וב-Acroparesthesia, בהפרעות במערכת העיכול, בנגעי עור אופיניים (Angiokeratomata),
באי-ספיקת כלייתית מתקדמת ובהגדלה של החדר השמאלי בלב. 
טיפול בתחליף האנזים באמצעות עירויים תוך-ורידיים של
A-גלקטוסידאז A אנושי רקומביננטי מוריד בעקביות את רמות
ה-Gb3 בפלזמה ומנקה הצטברויות החומר השומני Gb3 מאיברים שבהם קיימת שקיעה של החומר שלא עבר פירוק ובמיוחד בתאי אנדותל בכלי דם. השפעת טיפול בתחליף האנזים על רקמות ובעיקר על המוח אינה ברורה דיה. על כן מוצע שיש צורך בטיפול מוקדם במהלך המחלה על מנת ליהנות מאופטימליות מקסימלית, אך קיימת אפשרות כי לא תהיה תגובה לסיבוכים אחדים של המחלה באמצעות אנזימים הניתנים דרך הווריד.


הקשר בין הקליניקה לבין הפתולוגיה

חוסר באנזים A-גלקטוזידאז A גורם להצטברות של שני Neutral Glycosphingolipids: (GSLs) Globotriaosylceramide (3bG)
ו-Digalactosylceramide ברקמות שונות ברחבי הגוף.
הבנת ההיסטוריה הטבעית של מחלה נדירה זו אינה שלמה.
שכיחות המחלה הוערכה כ-1 מתוך 100,000-55,000 לידות זכר (1) אך זוהי כמעט לבטח תת-הערכה של השכיחות האמיתית, בעיקר לגבי צורות מתונות של המחלה.
מוות המתרחש לפני גיל הבגרות מסיבוכים הקשורים למחלת פברי הוא קרוב לוודאי נדיר ביותר. רוב הגברים החולים מתים עד סיום העשור השישי לחייהם (2). כ-70% מהנשים הנשאיות חוות תסמינים של המחלה אולם על פי רוב הביטויים הקליניים מופיעים מאוחר ובאופן מתון יותר בהשוואה לגברים חולים (3). 


מחלת פברי - ביטויים קליניים

בטבלה 1 סיכום חלק המאפיינים אשר על פיהם יש להסב את תשומת לב הרופא לאפשרות קיום המחלה. 



כאב
הביטוי הקליני הראשון של מחלת פברי הוא בדרך כלל אפיזודות של כאב שורף או Acroparesthesia, על פי רוב בידיים ובכפות
הרגליים (3). Acroparesthesia יכולה להופיע כתופעה חולפת בת מספר דקות או להימשך מספר שעות. על פי רוב התופעה מזורזת על ידי מחלת חום, פעילות גופנית, מצוקה רגשית או חשיפה לחום ולעתים אף על ידי חשיפה לקור. כמו כן סוגים אחרים של כאב שכיחים ומופיעים לעיתים במפרקים גדולים.
אופי ה-Acroparesthesia המתרחשת לסירוגין או חולפת, היעדר ממצאים גופניים מוצקים וחוסר מודעות כללית לקיומה של מחלת פברי, יכולים לגרום לאיחור של עשרות שנים באבחנה (4).
ה-Acroparesthesia דומה לזו של סוכרת ובאופן טיפוסי הינה חסינה לטיפול במשככי כאב שגרתיים כמו Acetaminophen או Ibuprofen. במשברי כאב חריפים עלול להיווצר הצורך בטיפול במשככי כאב נרקוטיים כמו Codeine ,Meperidine ,Morphine
ו-Carbamazepine (5). 

תסמיני מערכת העיכול
כאבי בטן ממושכים שכיחים גם הם כתסמיני המחלה. כאבים אלו מחקים לעיתים תכופות את אי-נוחות הרפלוקס מהקיבה לוושט, את הבקע הסרעפתי או את הדלקת העוויתית של המעי הגס ולעיתים קרובות מלווים בבחילות והקאות (6). תסמיני מערכת העיכול אינם מגיבים היטב לטיפול בתרופות שגרתיות כנגד עוויתות, תרופות סותרות חומציות או נוגדות שלשול. יחד עם זאת חולים רבים מדווחים על שיפור בשלשול עם טיפול
ב- Loperamide או Bismuth Subsalicylate.  

Angiokeratomata
לרוב החולים מתפתחת Angiokeratomata של העור בכיס האשכים ובאיבר המין הזכרי. הנגעים נגרמים בשל הצטברות GSL בקירות כלי דם קטנים, בליווי Ectasia והתקרנות יתר (Hyperkeratosis). דגימות ביופסיה של הנגעים מראות בצורה אופיינית יצירת חלל (Vacuolation) של תאי האנדותל הנימיים ושל תאי השריר החלק
במדיה (תמונה 1א,ב). 



הפרעה בתפקוד כלייתי
אי-ספיקה כלייתית שכיחה בעיקר בגברים בעלי מחלת פברי (7,2). בדיקה מיקרוסקופית יכולה להדגים תבנית בלתי סדירה של הסתיידות פקעיות ויצירת חלל (vacuolation) בתאי האפיתל של הפקעיות והצינוריות (תמונה 2א). בבדיקה במיקרוסקופ אלקטרוני ניתן לגלות ,Membrane-Bound ,Membranous Inclusions
ו- Concentric Lamellar בתוך תאי האפיתל של הפקעיות (תמונה 2ב).



הסימן הראשון הוא לעיתים קרובות Isosthenuria אשר בדרך כלל מתרחשת בעשור השלישי או הרביעי של החיים. לאחר מכן מופיעה לרוב הפרשת חלבון בשתן אשר עלולה להיות חמורה. בסקירת ההיסטוריה הטבעית של מעורבות כלייתית ב-105 גברים חולים דיווחו ברנטון וחבריו (2) כי בכ-50% מהחולים הופיעה הפרשת חלבון בשתן עד גיל 35 שנה ומחלת כליות בשלב סופני - עד גיל 47 שנה.
מודעות מוגברת ושיפור באבחנה הובילו לזיהוי תת-קבוצות חשובות של חולים במחלת פברי בעלות גרסאות שונות וייחודיות לאיברים מסוימים. תוארה
תת-קבוצה של חולים עם אי-ספיקת כליות חמורה אך בעלי מספר קטן יחסית של ביטויים לא-כלייתיים של המחלה (8). סקרים בקרב גברים מטופלי דיאליזה על רקע מחלת כליות סופנית מסיבה בלתי ידועה גילו שבסדרות מסוימות כ-2% היו חולים במחלת
פברי (9).

הפרעות קצב לבביות והגדלת שריר הלב (בעיקר של
החדר השמאלי)
הפרעות קצב לבביות והפרעות בהולכה הן ביטויים שכיחים ומוקדמים של מחלת פברי ולעיתים קרובות יוצרות תסמינים בשלב מוקדם - בעשור השני של החיים (10).
המחלה קשורה להיפרטרופיה מתקדמת של החדר השמאלי (תמונה 3) אשר עלולה להחמיר על ידי יתר לחץ דם עורקי. עם התקדמות המצב ליקוי מתקדם במילוי הדיאסטולי גורם לירידה בתפוקת הלב ולמוות מוקדם (11). 



הפתופיזיולוגיה של מחלת הלב במחלת פברי אינה מובנת במלואה. אמנם נצפתה הצטברות של GSL בתאי שריר הלב (12) אך הכמות קטנה מכדי להסביר את ההגדלה המסיבית של החדר השמאלי. כישלון החדר השמאלי המוגדל להגיב לטיפול באנזימים חלופיים, אשר נצפה בחולים אחדים למרות ניקוי גלוי לעין של Gb3, מציע שתהליך אחר תורם למחלת הלב במחלת פברי (11) - ייתכן רמות מוגברות של Circulating Growth-Promoting Factor (31).

התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי
אחד הסיבוכים המצערים ביותר של מחלת פברי הוא מחלת כלי דם מוחיים (Cerebrovascular Disease) (41) (תמונה 4). 



התקפים איסכמיים חולפים ושבץ מוחי שכיחים בגברים ובנשים ועלולים להתרחש בגיל צעיר, גם בנשים
נשאיות (15). שכיחות גבוהה של המחלה דווחה בחולי שבץ מוחי ממקור בלתי ברור אשר משפיע בעיקר על מחזור הדם
הורטברו-בזילרי (14). במחקר של רולף וחבריו על 721 אנשים מגרמניה בני
18-55 שנה, אשר סבלו משבץ מוחי חריף ממקור בלתי ברור, נמצאה המחלה
ב-21/432 (4.9%) גברים וב-7/289 (2.4%)
נשים (16). המחלה פוגעת בכלי דם קטנים וגדולים וגורמת ל-Dolychoectasia של הכלים עם פיתול מוגבר. מוערך כי במהלכה יפתחו 16% מהחולים שבץ מוחי. הסיכון לשבץ מוחי גובר פי 12 ביחס לקבוצת ביקורת בת אותו גיל מהאוכלוסייה הכללית. עדיין אין הסבר לקיום הנטייה להופעת השבץ המוחי במחזור הדם האחורי. שבץ זה הוא בדרך כלל איסכמי אך מתרחשים גם דימומים תוך-מוחיים, ייתכן בשל יתר לחץ דם בלתי מאוזן. מספר מנגנונים יכולים לשמש כהסבר להתרחשות שבץ מוחי בחולי מחלת פברי. יתר לחץ דם בשל
אי-תפקוד כלייתי הוא גורם הסיכון הכללי החשוב ביותר להתרחשות שבץ מוחי וקשור למחלת החומר הלבן, מחלת כלי דם קטנים, לדמם תוך-מוחי ולאי-תפקוד אנדותליאלי. מחלת לב, הפרעות מסתמים והפרעות בקצב הלב עלולות לגרום לתסחיפים בכלי דם מוחיים. פרט לתוצאות אלה של ביטויים סיסטמיים במחלת פברי, הצטברותו של Gb3 עלולה להוביל לחוסר תפקוד מתקדם של כלי דם, הן בכלי דם קטנים והן בכלי דם גדולים, אם כי הדבר מובן רק באופן חלקי. מחלת החומר הלבן, ביטוי אופייני של כלי דם בעלי קוטר קטן, מתחילה בחולי פברי בגיל צעיר יותר בהשוואה לחולים במחלות אחרות. מעורבות כלי דם קטנים עלולה להוביל גם לשבץ מוחי “שקט” ולהפרעה קוגנטיבית. לפעמים החולים מאובחנים בטעות כבעלי טרשת נפוצה. לעיתים קרובות נמצאת גם Dolichoectasia, הרחבה של כלי דם אופיינית לכלי דם גדולים. תסחיפים עלולים להיווצר בעורקים המורחבים, העורק עלול ללחוץ על גזע המוח ופקיק עלול לחסום עורקים החודרים אל גזע המוח. תוארה
היפר-פרפוזיה מוחית ממושכת אך גם היפו-פרפוזיה ממושכת של החומר הלבן (24).


A-Galactosidase A

A-גלקטוזידאז A ליזוזומלי הוא גליקופרוטאין הומודימרי בלתי יציב יחסית בחום המורכב משתי תת-יחידות זהות של 49-kDa. האנזים קיים במספר צורות השונות זו מזו בכמות החומצה הסיאלית (Sialic Acid) בשרשרות הפחמימות (תמונה 5).
גן ה-GLA ממוקם ב-Xq22 על הזרוע הארוכה של כרומוזום X. המוצר הפוליפפטידי הראשוני של הגן עובר Co-Translational Glycosylation ברטיקולום האנדופלזמטי, עם Downstream Trimming של הפוליפפטיד ושינוי של האוליגוסכריד (כולל Ophosphorylation-6 של שאריות ה-Mannose) הדרוש לצורך התמקמות בליזוזומים. חלק של האנזים המזורחן מופרש מהתא ונקלט על ידי בליעה תאית (אנדוציטוזה) המתווכת על ידי רצפטורים ל-Mannose 6-Phosphate הנמצאים בקרומי התאים (17) (תמונה 5).
ההפרשה והקליטה מחדש של A-גלקטוזידאז A הן בסיס הנימוק לטיפול באנזימים חלופיים.
תוארו מעל מחצית מ-300 המוטציות בגן GLA הגורמים למחלת פברי. אם כי ניתן לעשות הכללות מסוימות, ניסיונות לזהות קורלציות בין גנוטיפ לבין פנוטיפ לא היו מוצלחים במיוחד. מוטציות הגורמות למחלה קלינית קשורות למחסור ניכר בפעילות A-גלקטוזידאז A.
שארית פעילות אנזים נמוכה של 10%-5% מספיקה כנראה למניעת הצטברות Gb3 אשר משמעותית מבחינה קלינית. עובדה זו חשובה במיוחד כאשר מושקעים מאמצים לטיפול במחלה באנזימים חלופיים או בהגברת אנזימים.



גנטיקה

בגלל שמחלת פברי נמצאת בתאחיזה לכרומוזום X ורוב המקרים אינם נובעים ממוטציות חדשות אלא תורשתיות, לרוב החולים יש קרובי משפחה שהם גברים חולים או נשים נשאיות. זיהוי של זכרים חולים קל יחסית בעזרת שילוב של ניתוח אילן יוחסין ומדידת פעילות A-גלקטוזידאז A בפלזמה או בתאי דם לבנים. למעשה בהיעדר היסטוריה משפחתית ידועה מעט מאוד גברים חולים מאובחנים לפני בגרותם. זיהוי נשים נשאיות קשה יותר כי לרבות מהן יש רמות נורמליות של A-גלקטוזידאז A. נוכחות Verticillata אופיינית של הקרנית (תמונה 6) והוכחה של ריכוזי Gb3 מוגברים במשקע שתן הן רמזים חשובים לאבחנה. יחד עם זאת הדרך היחידה לאבחון סופי היא להוכיח שהאישה נושאת את מוטציית גן ה-GLA.


טיפול שגרתי במחלת פברי

מחלת פברי היא מחלה רב-מערכתית הדורשת גישה מקיפה לטיפול. במיוחד חשובים טיפול רב-עצמה בכאבים, תשומת לב למניעת סיבוכים הנגרמים על ידי מצבי מחלה נלווים ומעקב זהיר אחר סימנים המעידים על הזדקקות החולה לטיפול בסיבוכים או במצבי מחלה נלווים. טבלה 2 מסכמת מדדים שגרתיים למעקב אחר תסמינים של סיבוכים. 


טיפול באנזימים חלופיים - TRE
(Enzyme Replacement Therapy) 

ההתקדמות החשובה ביותר בטיפול במחלת פברי היא הנהגת הטיפול באנזימים חלופיים. פותחו שני מוצרים: Agalsidase A 
ו-Agalsidase β - שתי גרסאות של
A-גלקטוזידאז A אנושי המיוצרות בטכניקות שונות על ידי שורות תאים מהונדסים גנטית. הרצפים הראשוניים של חומצות האמינו של מוצרי הגן הם זהים אך מבנה שרשרות הצד האוליגוסכרידיות שונה (18). בהשוואה ל-Agalsidase A ,Agalsidase β מכיל שיעור גדול יותר של שאריות Mannose-6-Phosphate הדרושות לקליטה של אנזים המגיע מבחוץ והוא נקלט בקלות רבה יותר על ידי פיברובלסטים של עור הגדלים בתרביות.
המנות המומלצות של Agalsidase A ו-Agalsidase β הינן 0.2 מ"ג לק"ג ו-1.0 מ"ג לק"ג, פעם בשבועיים, בהתאם. רק Agalsidase β מאושר לשימוש כטיפול במחלת פברי בארה"ב, על אף ששני החומרים מאושרים לשימוש קליני במדינות אחרות.
מחקרים קליניים אקראיים בעלי בקרת אינבו (פלצבו) ומחקרי מעקב גלויי-תווית ממושכים יותר על שני המוצרים הראו שעירוי תוך-ורידי של האנזימים, פעמיים בשבוע, קשור לירידות בלתי שנויות במחלוקת ברמות Gb3 במשקעי פלזמה ושתן ובהצטברות של GSL בתאי אנדותל נימיים, בתאי פקעיות הכליה ובתאי אפיתל של צינוריות הכליה (20,19). השפעות אלה של טיפול באנזימים חלופיים חוזרות על עצמן באופן עקבי. יחד עם זאת המשמעות הקלינית של השינויים ברמות ה-Gb3, ובמיוחד השינויים בתאי אפיתל הנימים, אינה ברורה. תוצאות של מחקר תצפיתי גדול על חולות במחלת פברי סימפטומטיות לא הראו קשר בין רמות Gb3 בפלזמה או Inclusions בתאי אפיתל של כלי דם בעור לבין חומרת התסמינים (21).
טיפול באנזימים חלופיים נמצא קשור לירידה ניכרת בכאב של מערכת העצבים בגברים חולים ולשיפור מובהק מבחינה סטטיסטית בפעילות עצבים היקפיים. הקלה בתסמיני מערכת העיכול היא אחת ההשפעות המועילות, המוקדמות והעקביות מאוד של טיפול באנזימים חלופיים (20,19). יחד עם זאת אירועים מוחיים התרחשו במספר מטופלים למרות הטיפול (22).
אף על פי שנראה כי מצבם של חולים עם תפקוד כלייתי תקין או בעלי אי-ספיקת כליות קלה בלבד נשאר יציב במהלך קבלת טיפול באנזימים חלופיים, התפקוד הכלייתי מידרדר באלה בעלי קצב סינון פקעיות (Glomerular Filtration Rates) נמוך מ-60 מיליליטר לדקה, אם כי אולי בקצב איטי יותר בהשוואה לחולי פברי בעלי אותה רמה של אי-ספיקת כליות אשר אינם מטופלים באנזים. תוצאות מחקר אקראי ומבוקר על טיפול
ב-Agalsidase β שהתפרסמו לאחרונה מראות שהואט קצב ההתקדמות אל התוצאה הקלינית המורכבת של סיבוכים כלייתיים, לבביים, סיבוכי כלי דם מוחיים ומוות בחולים בעלי
אי-ספיקת כליות בינונית עד חמורה (23).
טומוגרפיה על ידי פליטת פוזיטרונים ומחקרי Transcranial Doppler הראו עלייה פרדוקסלית בזרימת דם אזורית במוח
ו-Dysregulation של מסלול תחמוצת החנקן בחולי מחלת פברי (24). תופעות אלו נעלמו עם טיפול באנזימים חלופיים. משמעותם הקלינית של ממצאים אלה אינה ברורה. 



טיפול בעיכוב המצע - Substrate Inhibitor Therapy

גישה טיפולית חלופית זו מכונה גם Substrate Reduction Therapy ומבוססת על ירידה חלקית בייצור Glucosylceramide ומטבוליטים עוקבים. מדובר בנטילה דרך הפה של מעכב ייצור
ה- N-Butyldeoxynojirimycin) Glucosylceramide; רשום באירופה מאז 2002 כ-Miglustat, שם מסחרי - Zavesca).
ניסויים על עכברים חולים במחלת פברי הראו כי טיפול
ב-N-Butyldeoxynojirimycin מנע באופן חלקי את הביטוי הפנוטיפי על ידי הורדת אכסון ה-Globotriaosylceramide Storage באנדותל.


טיפול בהגברת (לווי) אנזימים - Enzyme Enhancement (Chaperone) Therapy

חוקרים רבים הראו כי מוטציות אחדות בגנים של GLA מובילות לערעור, להצטברות ולפירוק טרם עת של אנזים פוליפפטיד מוטנטי הפעיל כקטליזטור. שיטות המכוונות למניעת הפירוק המוקדם באמצעות ייצוב פרמקולוגי של החלבון המוטנטי העלו באופן ניכר את שארית פעילותו של ה-A-גלקטוזידאז A (52). מאחר שרמת פעילות האנזים הנדרשת למניעת המחלה היא נמוכה יחסית (10%), ניתן לצפות לעצירת התקדמות מחלת פברי גם מעלייה צנועה בפעילות האנזים המושגת באמצעות תמיכה נלווית זו. טיפול זה נמצא עדיין בשלבי מחקר ואינו זמין לשימוש קליני.



מסקנות

מחלת פברי היא הפרעה רב-מערכתית חמורה באכסון ליזוזומלי המערבת בעיקר את מערכת העצבים, הלב והכליות.
טיפול באנזימים חלופיים באמצעות עירויים תוך-ורידיים של A-גלקטוזידאז A אנושי רקומביננטי מוביל לשיפורים ניכרים ב-Acroparesthesia ובתסמיני מערכת העיכול ועשוי לייצב את הפעילות הכלייתית.
מחלת פברי מסתתרת לעיתים קרובות מאחורי סימפטומים המתפרשים אחרת בטעות. מודעות לביטויי המחלה השונים בשלב מוקדם ככל האפשר עשויים להעלות את שיעור האבחנה המוקדמת והטיפול הנכון ולחסוך מהחולים כאב רב וסיבוכים סיסטמיים.
מחקר נוסף להבנת היווצרות המחלה מתחייב לאור שאלות רבות שנותרו עדיין ללא מענה מספק.

קבצים מצורפים:

---