שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli journal of Ob/Gyn - גליון מס' 63 > דוקטור, איזה חיסון אתה ממליץ לי לקבל?
ספטמבר 2008 september | גיליון מס' 63 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
החיסונים נגד נגיף ה-HPV
דוקטור, איזה חיסון אתה ממליץ לי לקבל?


פרופ' יעקב בורנשטיין - מנהל האגף לבריאות האישה, בית-חולים לגליל המערבי, נהריה, הפקולטה לרפואה ע”ש רפפורט, הטכניון, חיפה, חבר הנהלת האיגוד הבינלאומי למחלות צוואר הרחם

לאחרונה נכנס לשימוש בישראל חיסון דו-ערכי כנגד נגיפי הפפילומה האנושי מזנים 16 ו-18, הקרוי Cervarix (תמונה 1). עד כה שווק בארץ רק חיסון אחר, הוא החיסון הארבע-ערכי כנגד נגיפי הפפילומה האנושי מזנים 6, 11, 16 ו-18, הנקרא Gardasil. הכנסת החיסון הנוסף מביאה רופאים ומטופלות לשאול האם החיסונים זהים, ואם לא איזה עדיף?
במטרה לשמור על הגינות ועדכנות, פניתי לצורך כתיבת מאמר זה לשתי יצרניות החיסונים, וקיבלתי לידי את הפרסומים הרלוונטיים. השוואה בין שני החיסונים כדי לקבוע על מי משניהם להמליץ, היא מן הסתם, מטלה רגישה מאוד. עם זאת, לקחתי אותה על עצמי בשל הפניות הרבות המגיעות אליי ממטופלות ומרופאים.



מדוע משווקים רק שני סוגי חיסון?

עקב ההוצאה הגדולה הכרוכה בפיתוח ובמחקר, התמודדו עם ייצור החיסון רק שתי יצרניות חיסונים גדולות:
MSD ו-KSG. חברת MSD הרכיבה חיסון ארבע-ערכי (Gardasil), לעומתה, חברת GSK שהפיקה חיסון דו-ערכי
(HPV 18/16) (Cervarix) (11-1). לשתי החברות ניסיון רב שנים בפיתוח ובשיווק חיסונים.
העניין בפיתוח החיסונים נובע מההיקף הנרחב של המחלות הנגרמות על ידי נגיפי ה-HPV (תמונה 2). כחצי מיליון נשים מפתחות סרטן צוואר הרחם ו-40,000 סרטן העריה והלדן, כל שנה בעולם. המועצה הבינלאומית למחקר סרטן (IARC) צופה עלייה של 40% בשיעור זה, אם לא יוכנס בהקדם אמצעי יעיל למניעת
המחלה (13,12). כן מתפתחים 10 מיליון מקרי נאופלזיה צווארית תוך-אפיתלית בדרגה גבוהה, 30 מיליון מקרי נאופלזיה צווארית תוך-אפיתלית בדרגה נמוכה ומספר דומה של יבלות באיברי המין (קונדילומות). בישראל ההיארעות של סרטן צוואר הרחם נמוכה יחסית: 6-5/100,000, אך המצבים הטרום-ממאירים בדרגות השונות והיבלות באברי המין (קונדילומות) מהווים מעמסה בריאותית, נפשית וכלכלית שהחיסון יכול להוריד בשיעור
ניכר (15,14). החיסון אמור להיכנס לסל החיסונים בישראל בשנת 2011 ועד אז הוא משווק באופן פרטי ובמסגרת הביטוחים המשלימים של קופות החולים. כמו כל טיפול או טכנולוגיה הרשומה בישראל, על הרופא המטפל ליידע את המטופלת, אם היא בגיל המתאים, על קיום החיסון והשיקולים לשימוש בו.



האם החיסון הדו-ערכי שונה בהרכבו מהחיסון הארבע-ערכי?

החיסון הארבע-ערכי מכוון כנגד ארבעה זני הנגיף - HPV 6, HPV 11 הגורמים ליבלות חרוטיות ולמצבים טרום-ממאירים בדרגה קלה בצוואר הרחם, וכן HPV 16 ו-HPV 18 הגורמים למצבים טרום-ממאירים וממאירים בצוואר הרחם, הלדן, העריה, פי הטבעת וחלל הפה.
החיסון הדו-ערכי מכוון כנגד הנגיפים HPV 16 ו-HPV 18 בלבד. שוני נוסף מהחיסון הארבע-ערכי הוא מערכת
האדז'ובנט - "ממס" שלו, המאיצה תגובה אימונית באופן ניכר יותר מהאדז'ובנט הנמצא בחיסון הארבע-ערכי (16). מערכת האדז'ובנט שבשימוש בחיסון הדו-ערכי Cervarix מכונה ASO4. היא מורכבת ממונופוספוליפיד A (MPL-A) שמיוצר מדופן החיידק סלמונלה מינסוטה. חומר ביולוגי זה נספח לאלומיניום הידרוקסיד. זאת לעומת החיסון הארבע-ערכי המכיל כאדז'ובנט אלומיניום-הידרוקסיפוספאט סולפאט.
הסיבה לשימוש באדז'ובנט החזק יותר הייתה החשיבה שמאחר שהחיסון אמור למנוע הדבקה בנגיפי הפפילומה באמצעות נוגדנים מסוג IgG1 הנודדים ממחזור הדם לתאי הבסיס של רירית צוואר הרחם, הרי שככל שנגרום לעלייה רבה יותר ברמת הנוגדנים בעקבות החיסון, תגבר יעילותו של החיסון. בנוסף, יש צורך לשמור על רמת הנוגדנים הגבוהה לזמן ארוך ככל האפשר, שכן ירידה ברמת הנוגדנים עלולה לפגוע בתנגודת המיידית לזיהום ולמנוע יכולת חיסון לטווח ארוך.
אלא שכנגד האדז'ובנט החדש יש הטוענים כי מידת הניסיון עימו מועטה, ובחלק מהארצות הוא לא אושר עדיין לשימוש מתחת
גיל 15. לעומתו, האדז'ובנט שבשימוש החיסון הארבע-ערכי נמצא כבר 20 שנה בשימוש (17).
יעילותו של החיסון הדו-ערכי באה לידי ביטוי כשמשווים בין רמות הנוגדנים אחרי סיום מתן שלושת מנות החיסון בין שני סוגי החיסון. ניתן לראות כי רמת הנוגדנים ל- HPV 18 הולכת ויורדת אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי (11,10,4) (תמונה 3). לעומת זאת, אחרי מתן החיסון הדו-ערכי, נשמרת רמת נוגדנים גבוהה לשנים
רבות (18,7-5) (תמונה 4). רמת נוגדנים גבוהה זו אמורה להעלות את שיעור ההצלחה של החיסון הדו-ערכי. עם זאת, בשלב זה, כשש שנים אחרי תחילת מתן שני החיסונים במחקרים מבוקרים, התוצאות שלהם במניעת מצבים טרום-ממאירים דומות (20-18). בנוסף, הוכח שהזרקת  בוסטר  - מנת חיסון רביעית של החיסון הארבע-ערכי - חמש שנים אחרי מתן שלושת המנות הראשונות, הביאה לעלייה חדה ברמות הנוגדנים, תופעה המצביעה על כך שקיימים תאי זיכרון פעילים גם אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי (21).
ניסוי זה מעיד על כך שאין צורך במתן זריקת בוסטר אחרי חמש שנים ממתן החיסון הראשוני.
פעילות הנוגדנים המוקנים בעקבות החיסון מתקיימת בתאי אפיתל צוואר הרחם. יש הטוענים כי הנוגדנים מופרשים גם לריר צוואר הרחם וכך תוקפים את נגיפי הפפילומה מוקדם, עוד לפני שחדרו לאפיתל. נוגדנים נמצאו בריר המצפה את צוואר הרחם, אחרי מתן החיסון
הדו-ערכי (22). נוכחות נוגדנים בריר צוואר הרחם לא נבדקה כלל בנשים שחוסנו בחיסון הארבע-ערכי.

הקניית תנגודת צולבת כנגד זני נגיף נוספים Cross Protection

יצרנית החיסון הדו-ערכי הייתה הראשונה שהוכיחה כי החיסון שפיתחה גורם לייצור נוגדנים לא רק כנגד הזנים HPV 16
ו-HPV 18, אלא גם כנגד הזנים HPV 45, HPV 31
ו- HPV 52 הגורמים לכ-10% מגידולי סרטן צוואר הרחם (7) (תמונה 5). ייתכן שהאפיוניות של החיסון הבי ולנטי
ל-HPV 45 נובעת מכך שמהחלקיק דמוי נגיף (VLP) שהוא מכיל נקטעו 35 חומצות אמינו בקצה ה-C. שינוי זה מאפשר הצמדות קרובה של החלקיק לאנטיגנים נוספים.
התנגודת הצולבת (Cross Protection) כנגד זנים אלה אינה מגיעה
ל-100%. בנוסף, רמת ההגנה יורדת עם השנים. בינתיים, נמצא כי גם החיסון הארבע-ערכי מביא לתנגודת צולבת לא רק כנגד הזנים הנוספים אלא גם כנגד המצבים
הטרום-ממאירים הנגרמים בעטיין (23). חשוב לציין כי התנגודת ל-HPV 45 הגורם לכ-5% מהגידולים הממאירים בצוואר הרחם, משמעותית יותר בעקבות החיסון הבי-ולנטי, והתנגודת ל-HPV 31 גבוהה יותר אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי. תנגודות צולבות אלה מסבירות מדוע החיסון הדו-ערכי משיג יעילות של מעל 70% לזמן ארוך כנגד Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 שהוא המצב הטרום-ממאיר, הנגרם על ידי כל זני הנגיף, למרות שרק חצי מנגעים אלה נגרמים על ידי HPV 16 ו-HPV 18 (91).



איזה חיסון יעיל יותר?

מחקר המשווה ישירות (ראש בראש) את שני החיסונים נמצא בעיצומו. עד כה, נהגנו להשתמש לצורך השוואה בין החיסונים  מחקרי פאזה שנייה שפורסמו בשנים 2006-2004, כדי להוכיח ששני החיסונים בטוחים ויעילים מאוד במניעת היוותרות נגיפי הפפילומה האנושי 18,16 או שניהם, ובמניעת נגעים
טרום-סרטניים הנגרמים עקב זנים אלה. החיסון הארבע-ערכי הראה יעילות דומה גם במניעת יבלות חרוטיות ונגעי נאופלזיה תוך-אפיתלית צווארית בדרגה 1. תופעת לוואי הייתה כאב באזור ההזרקה, ללא תופעות לוואי רציניות (11-1).
בשנתיים האחרונות התפרסמו מחקרי פאזה שלישית שכללו עשרות אלפי נשים ונועדו לבדוק את יעילות החיסון. בטבלה 1 השווינו את תוצאות המחקרים שבדקו את החיסון הארבע-ערכי מול אינבו - מחקרי ה-FUTURE I,II (8-11, 81-02), למחקר PATRICIA (7,31,81-02) שבדק את יעילות החיסון הדו-ערכי כנגד חיסון ל-Hepatitis Virus A. צריך לזכור כי ההשוואה בין המחקרים לא מושלמת, שכן במחקרים אלה הוצבו מטרות שונות ונבדקו משתנים שונים. לדוגמה, יעילות החיסון הארבע-ערכי נבדקה במחקר פאזה שלישית בקבוצת הנשים שטופלו על פי הפרוטוקול PPE)), כלומר נשים שלא נחשפו לכל ארבעת הזנים שבחיסון לפני מתן החיסון ועד תום מתן שלושת החיסונים (בבדיקה בחודש 7) וקיבלו את כל שלושת מנות החיסון. לעומת זאת, מחקר פאזה שלישית של החיסון הדו-ערכי מביא תוצאות רק של קבוצה שהתכוונה להשתתף בכל שלבי המחקר ומכונה MITT – נשים אלה לא נחשפו אמנם לשני הזנים שבחיסון לפני המנה הראשונה, אך ייתכן שנחשפו מיד אחרי המנה הראשונה. הן קיבלו מנת חיסון אחת או שתיים בלבד, וייתכן שהפרו את כללי המחקר.
לחיסון הארבע-ערכי קיים מעקב במחקר פאזה שלישית של שלש שנים ואילו לחיסון הדו-ערכי מעקב רק של 15 חודש. לכן מחקר PATRICIA מוגדר כאנליזת ביניים.
עקב זמן המעקב הקצר יותר, לא ניתן היה להוכיח את יעילות החיסון הדו-ערכי במניעת נגעים בדרגה CIN 2 ומעלה הנגרמים עקב HPV 18 אלא רק אלה הנגרמים על ידי HPV 16. מכאן נובעת הביקורת המשמעותית ביותר על חיסון זה, שלמעשה לא הוכיח יעילות כלפי HPV 18, בעוד החיסון הארבע-ערכי נמצא יעיל כנגד ארבעת הזנים הנכללים בו. יש עם זאת לציין כי במעקב ארוך טווח אחרי מחקרי פאזה שנייה, כן נמצאה יעילות לחיסון הדו-ערכי כנגד נגעים בדרגה CIN 2 ומעלה הנגרמים עקב HPV 18 כמו גם כנגד אלה הנגרמים על ידי HPV 16.
הסבר אחר ליעילות הירודה של החיסון הדו-ערכי כנגד נגעים הנגרמים עקב HPV 18 הוצע לאחרונה עם ביצוע אנליזה
מאוחרת - המכונה Post-Hoc Analysis, שמצאה כי בנשים שפיתחו נאופלזיה תוך אפיתלית עקב HPV 18 אחרי שחוסנו כלפיו, נמצאו גם זני HPV נוספים ויתכן שהזן שגרם לתהליך לא היה HPV 18.



יעילות בנשים מעבר לגיל 26

האם יש מקום לחסן נשים מעבר לגיל 26 (24)? הרי הידבקות בנגיפי הפפילומה, כמו במחלות אחרות המועברות במגע מיני, אופיינית למתבגרות וצעירות. עם זאת, לאחרונה נמצא כי קיימת עלייה בשיעור ההידבקות בנגיפי הפפילומה בגילאי 40 ומעלה, יתכן שהסיבה לכך הוא שיעור הגירושין העולה במספר
ארצות (24,20-18). אלא שהמחקרים הראשונים שבדקו את יעילות החיסון הארבע-ערכי נערכו בין הגילאים 9 ו-26 שנים, ועל כן נרשם החיסון הארבע-ערכי לשימוש בטווח גילים זה. מחקרים עדכניים הוכיחו כי שני החיסונים יעילים גם מעבר
לגיל 26 (25,7). לחיסון הארבע-ערכי הוצגו נתוני יעילות במניעת CIN 2 ומעלה, בעוד לחיסון הדו-ערכי התפרסמו רק נתוני אימונוגניות - יצירת נוגדנים - בקבוצת הגיל המבוגר. מאחר שאותה רמת נוגדנים הביאה ליעילות כנגד התפתחות CIN 2 ומעלה בקבוצת הנשים בגילאי 26-15, הסיקו מחברי המאמר שגם בגילאים המבוגרים יהיה החיסון הדו-ערכי יעיל במניעת המחלה. לשיטת הסקת מסקנות זו שנעשתה בדרך של אקסטרפולציה קוראים גישור אימונולוגי (Immunobridging). בעבר השתמשו בשיטה זו יצרניות שני החיסונים כשטענו שהחיסונים יעילים בגילאים שמתחת ל-15 שנים, על סמך הוכחת ייצור נוגדנים בלבד עקב החיסון. ברור שבגילאים אלה לא בוצעו בדיקות גינקולוגיות להוכחת יעילות קלינית.
בינתיים, משרדי הבריאות בישראל ובמספר ארצות נוספות בעולם רשמו את החיסון הדו-ערכי למתן לנשים עד גיל 45, בעוד שהחיסון הארבע-ערכי רשום רק עד גיל 26. על כן, בטווח הגילים שבין 27 ל-45, ניתן כיום לרשום בישראל את החיסון הדו-ערכי. על סמך מחקרים שהוצגו לפני כשנה, ניתן לצפות כי בקרוב יירשם גם החיסון הארבע-ערכי עד גיל 45.

לכמה זמן החיסון יעיל? האם אחד החיסונים בעל יעילות לזמן ארוך יותר?

עד כה, במחקרים מפאזה שנייה, שני החיסונים הוכיחו רמת אימונוגניות גבוהה למשך חמש-שש שנים ויותר, כפי שנבדקה על ידי יצור נוגדנים כנגד הזנים שבחיסון (18). נתונים אלה יכולים להביא למחשבה שלא יהיה צורך במתן מנה נוספת בעתיד (בוסטר) למי שחוסנו, בדומה לחיסון כנגד Hepatitis B שנמצא יעיל לזמן ארוך, למרות שרמת הנוגדנים יורדת עם הזמן עד כדי כך שאינה ניתנת למדידה. קיימת טענה כי החיסון הדו-ערכי, עקב השימוש באדז'ובנט מסוג AS04, יביא ליצירת זיכרון חיסוני ארוך טווח, מעבר לזה המושג על ידי החיסון הארבע-ערכי. כיום עדיין לא נמצאה הוכחה לטענה זו, ולטווח של חמש-שש שנים נמצא כי שני החיסונים שומרים על יעילות.
המשך מדידת היעילות של החיסון הארבע ערכי לשנים נוספות תעשה מחוץ למסגרת המחקרית שכן עקב היעילות הרבה שלו הצטוו החוקרים לסיים את המעקב ולהזריק למשתתפות שקיבלו פלצבו את החיסון עצמו. בשלב זה נמשך המעקב אחרי החיסון הדו-ערכי.

לסיכום, איזה חיסון אתה ממליץ לי לקבל, דוקטור?

מניתוח הנתונים שהצגנו היום ניתן להסיק כי:
1. שני החיסונים נמצאו יעילים ובטוחים.
2. רק החיסון הארבע-ערכי מגן מפני התפתחות יבלות חרוטיות
ונאופלזיה תוך-אפיתלית בדרגה קלה, הנגרמים עקב הנגיפים HPV 6 ו-HPV 11. שני החיסונים אמורים להגן בפני סרטן צוואר הרחם ונאופלזיה תוך-אפיתלית מדרגה גבוהה, הנגרמים עקב HPV 16 ו-HPV 18.
3. החיסון הדו-ערכי רשום גם לגילאי 27 ומעלה ועל כן, נכון לזמן
כתיבת סקירה זו, הוא היחיד הניתן לרישום לגילאים אלה.
4. במחקרי פאזה שלישית החיסון הדו-ערכי עדיין לא הוכיח
יעילות קלינית משמעותית כנגד הופעת נגעים מסוג CIN 2 ומעלה הנגרמים על ידי נגיף HPV 18. יש להסתייג ולומר כי ייתכן שחוסר השגת היעילות נובע ממגבלה סטטיסטית עקב זמן המעקב הקצר שהוצג במחקר פאזה שלישית. בנוסף, במחקרי פאזה שנייה, שלהם מעקב ארוך טווח, כן הוכחה היעילות.
5. לחיסון הדו-ערכי יכולת גבוהה יותר למנוע זיהום ב-HPV 45
ולחיסון הארבע-ערכי יכולת טובה יותר למנוע זיהום ונגעים טרום-ממאירים עקב HPV 31. שני זני נגיף אלה גורמים גם הם לסרטן צוואר הרחם.
מכאן שכל אחד מהחיסונים יעיל יותר ממשנהו בחלק מהמשתנים, בעוד שהוא פחות יעיל באחרים. ההמלצה צריכה להיות אינדיבידואלית, למשל על פי גיל האישה. בשנים הבאות אמורים להתפרסם נתוני מעקב ארוך טווח אחרי שני החיסונים, ולפיכך ניתוח הנתונים בסקירה זו נכון לזמן כתיבתה ויתכן שישתנה בעתיד.

 

שם החיסון

החיסון הארבע-ערכי (Gardasil)

החיסון הדו-ערכי (Cervarix)

זמן מעקב במחקרים פאזה שלישית

36 חודשים

15 חודשים

מספר נשים משתתפות

167,12

644,18

החומר שהוזרק לקבוצת הביקורת

אלומינום בלבד

חיסון כנגד
Hepatitis A

סוגי הנגיף הנכללים בחיסון

18,16,11,6

18,16

האוכלוסייה הנבדקת

ע"פ הפרוטוקול (PPE)

ע"פ הכוונה להתחסן (MITT)

היווצרות נוגדנים ל-HPV 16 ול-HPV 18, אחרי 3 מנות החיסון

100%

100%

הימצאות נוגדנים ל-HPV 16, אחרי 5 שנים ממתן החיסון

98%

רמות הנוגדנים נותרו פי 8 מהנוגדנים המתפתחים עקב זיהום

98%

רמות הנוגדנים נותרו פי 8 מהנוגדנים המתפתחים עקב זיהום

הימצאות נוגדנים ל-HPV 18, אחרי 5 שנים ממתן החיסון

רמות הנוגדנים יורדות כבר אחרי 3 שנים עד לרמה של נוגדנים המתפתחים עקב זיהום*

98%

רמות הנוגדנים נותרו פי 8 מהנוגדנים המתפתחים עקב זיהום

יעילות כנגד התפתחות נגעי CIN2+ הנגרמים ע"י HPV 16

הוכחה

הוכחה

יעילות כנגד התפתחות נגעי CIN2+ הנגרמים ע"י HPV 18

הוכחה

לא הוכחה*

יעילות כנגד התפתחות נגעי +CIN1 הנגרמים ע"י HPV 16 או HPV 18

הוכחה

הוכחה

יעילות כנגד התפתחות נגעי VIN 2/3 הנגרמים ע"י HPV 16 או HPV 18

הוכחה

לא דווח או לא נבדק

יעילות כנגד התפתחות נגעי VaIN 2/3 הנגרמים ע"י HPV 16 או HPV 18

הוכחה

לא דווח או לא נבדק

יעילות כנגד התפתחות קונדילומות הנגרמות ע"י HPV 6 או HPV 11

הוכחה

לא בטווח הפעולה

 

 

* הסבר בגוף המאמר

References

1. Bornstein J. Human papillomavirus vaccine: the beginning of the end for cervical cancer. Isr Med Assoc J 2007;9:156-158
2. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-1651
3. Mao C, Koutsky L, Ault KA, et al. Efficacy of Human Papillomavirus-16 Vaccine to Prevent Cervical Intraepithelial Neoplasia, A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol 2006;107:18–27
4. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271–278
5. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004;364:1757-1765
6. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4·5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. The Lancet 2006;367:1247-1255
7. Pavoonen J, et al. Eficcacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus like particle vaccine against infection with HPV 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double blind, randomized controlled trial. Lancet 2007;369:2161-2170
8. The FUTURE 2 Study group – Effect of prophylactic human papilolomavirus L1 virus –like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials Lancet 2007;369:1861-1868
9. Joura EA, et al –Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 like particle vaccine against high –grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three randomized clinical trials. Lancet 2007;369:1693-1702
10. Garland SM, et al. For the FUTURE I investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease. N Engl J Med 2007;356:1928-1943
11. The FUTURE II study group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Eng J Med
 2007;356:1915-1927
12. Ferlay F, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. In: IARC CancerBase No. 5 Version 2.0 IARC Press, Lyon, France 2005
13. Bosch FX, de SanJose S, Castelsague X. Evaluating the potential benefits of universal worldwide human papillomavirus vaccination. Therapy 2008;5:305-312
14. Bosch FX(ed). HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006;24:s1-s262
15. Ginsberg GM, Fisher M, Ben-Shahar I, Bornstein J. Cost Utility Analysis of Vaccination against HPV in Israel. Vaccine 2007;25:6677–6691
16. Baldridge IR, McGowan P, Evans JT, et al. Taking a toll on human disease: toll-like receptor 4 agonists as vaccine adjuvants and monotherapeutic agents. Expert Opin Biol Ther 2004;41129-1138
17. Offit PA, Jew RK. Addressing parents' concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals? Pediatrics 2003;112:1394-1397
18. Harper D, et al. Sustained immunogenicity and high efficacy against HPV 16/18 related 6.4 years in women vaccinated with cervarix. Gynecol Oncol 2008;109:158-159
19. Harper DM. Prophylactic human papillomavirus vaccines to prevent cervical cancer: review of the phase II and III trials. Therapy 2008;5:313-324
20. Bosch FX, Castelsague X, de SanJose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Brit J Cancer 2008;98:15-21
21. Giannini, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (ASO4) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006;24:5937-5949
22. Poncelet S, Cambron P, Gianini S, et al. Induction of cervical mucosal HPV IgG in women 15-55 years old following systemic vaccination with Cervarix, the HPV 16/18 AS04 vaccine candidate. Abstract presented at IPC Beijing China November 2007
23. Brown D. for the FUTURE study group HPV type 6/11/16/18 vaccine: first analysis of cross protection against persistent infection, CIN and AIS caused by oncogenic HPV types in addition to 16/18. Interscience Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) Sep 2007
24. Skinner SR, Garland SM, Stanley MA, Pitts M' Quinn MA. Human papillomavirus vaccination for the prevention of cervical neoplasia: is it appropriate to vaccinate women older than 26? MJA 2008;188:238-242
25. Luna J and Future III study group. Safety, efficacy, immunogenicity of quadrivalent HPV Vaccine (Gardasil) in women 24-45:24th International Papilomavirus congress. Nov 3-9, 2007 Beijing, China


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©