שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 67 > היבטים קליניים, גנטיים וחידושים בתסמונת פראדר-וילי
March 2009 מרץ | גיליון מס' 67 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
גנטיקה
היבטים קליניים, גנטיים וחידושים בתסמונת פראדר-וילי


ד"ר מרינה מיכלסון, ד"ר דורית לב - המכון לגנטיקה ומרפאת מגן, מרכז רפואי וולפסון, חולון

 הקדמה
תסמונת פראדר-וילי (Prader-Willi) PWS, הנקראת בעברית "תסמונת הרעב הקטלני", היא תסמונת גנטית מורכבת, רב מערכתית עם תסמינים דיסמורפיים, נוירולוגיים והתנהגותיים אופייניים. התסמונת תוארה לראשונה בשנת 1956 על יד צוות רופאים שוויצרים:
Guido Fanconi Andrea Prader, Heinrich Willi, Alexis Labhart, Andrew Ziegler, שעקבו במשך שנים רבות אחרי תינוקות עם היפוטוניה חמורה לאחר הלידה (1).
התסמונת נגרמת מחוסר תרומה אבהית של גנים בכרומוזום מספר 15 (אזור PWS/AS). זו התסמונת הגנטית הראשונה שתוארה בהקשר להחתמה גנומית (Genomic Imprinting), והיא יכולה להיגרם כאשר יש תרומה של שני מקטעים כרומוזומליים אימהיים בלבד בכרומוזום 15 (Uniparental Disomy) UPD.
ההערכה כיום היא כי שכיחות התסמונת כ-1/15,000-1/30,000 (2). הסימנים העיקריים כוללים היפוטוניה חמורה המופיעה מיד לאחר הלידה, קשיי האכלה והפרעות בשגשוג (FTT) בשנה הראשונה לחיים, איחור התפתחותי ופיגור שכלי קל עד בינוני, היפוגונדיזם, קומה נמוכה, מאפיינים דיסמורפיים ייחודיים, בעיות ראייה והפרעת התנהגות אופיינית המתבטאת באכילת יתר ללא תחושת שובע, התקפי זעם ואובססיביות. אכילת יתר זו גורמת להשמנה חולנית (Morbid Obesity), הפרעות אנדוקריניות, הפרעות שינה קשות ועקמת. סוכרת מסוג II (Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus) מופיעה אצל רוב הלוקים בתסמונת.
הטיפול הוא תומך, מורכב ורב תחומי. לאחרונה הוכח כי מתן הורמון גדילה גורם לשיפור במספר בעיות הכוללות גדילה, שליטה על העלייה במשקל על ידי הגדלת ה-Lean Body Mass ואף שיפור בהפרעות התנהגותיות.

מאפיינים קליניים
תסמונת PWS היא תסמונת גנטית מורכבת המתאפיינת במעורבות של מערכות גוף שונות.
מדובר במצב שמאפייניו מיד לאחר הלידה כוללים טונוס נמוך מאוד של השרירים, קשיי האכלה, עלייה איטית במשקל ובגובה וכן מראה אופייני.
היפוטוניה מופיעה בתוך הרחם ומתבטאת במיעוט תנועות עובר, מצג לא תקין ולעתים סיבוכים בלידה. לאחר הלידה בעיות קשות בהאכלה, איחור בהתפתחות המוטורית וקשיי עלייה במשקל. רוב החולים נזקקים להאכלה דרך זונדה עקב בעיות מציצה והפרעות במנגנון הבליעה. ההיפוטוניה נמשכת עם הגיל, מאופיינת כמרכזית. החזרים גידיים בדרך כלל תקינים.
לאחר גיל שנה (בד"כ סביב גיל שנתיים) מתחילה להופיע השמנה בשילוב של אכילת יתר אובססיבית ללא תחושת שובע, מיעוט פעילות גופנית ובעיות התנהגות סביב האוכל. אכילת יתר נגרמת מהפרעה היפותלמית שיכולה גם להתבטא בעליות חום בלתי מוסברות (4-1). מאפיינים התנהגותיים שחלקם נובעים מחיפוש מזון מתמיד מתבטאים בהתנהגות אגוצנטרית, עמידה בלתי מתפשרת על הרצון ושתלטנות כפייתית. בגיל הרך יכולים להופיע Temper Tantrums, מניפולטיביות והתקפי זעם. חלק מהתסמינים ההתנהגותיים מזכירים הפרעות מהספקטרום האוטיסטי שנמצאים בכ-25% מהחולים. נוסף על כך, קיימות הפרעות קשב וריכוז שמתחילות בגיל צעיר (5), חוסר שליטה והפרעות בהתנהגות וכתוצאה מכך, הפרעת אכילה אובססיבית המובילים להשמנה מרכזית, ירידה בקצב המטבוליזם, ירידה בפעילות גופנית וכתוצאה מכך לאי ספיקת לב.
הפרעות בהתפתחות מינית אופייניות לשני המינים ומתבטאות בהיפופלזיה של איברי המין, איחור בהתבגרות המינית והפרעות בפוריות. ל-90%-80% מהבנים הלוקים בתסמונת PWS איבר מין קטן, אשכים היפופלסטיים עם אשך טמיר אחד או דו-צדדי. איחור והפרעה בהתבגרות המינית מאפיינת את שני המינים. מנרכה יכול להופיע בגיל כ-30 שנים ובדרך כלל קיימים אוליגו-ואמנוריה.
הפרעות גניטליות נגרמות מהפרעה היפותלמית עם סימנים של Hypogonadotropism - רמות טסטוסטרון או אסטרוגן נמוכים, FSH ו-LH נמוכים.
לחלק מחולי PWS תת-פעילות של בלוטת התריס ממקור מרכזי או פריפרי, המחייבת מעקב תפקודי בלוטת התריס וטיפול אם יש בעיה.
קומה נמוכה קיימת אצל כל החולים, והיא נובעת מחוסר הורמון גדילה. בהיעדר טיפול הגובה הסופי הוא כ-155 ס"מ אצל זכרים ו-148 ס"מ אצל נקבות 6)).

סיבוכים
הסיבוכים המתפתחים הם הפרעות שינה חסימתיות (Obstructive Sleep Apnea) OSA, טרומבופלביטיס ובצקות רגליים כרוניות. יותר מ-25% מחולי PWS מפתחים סוכרת מסוג 2 (NIDDM). גיל הופעה ממוצע 20 שנה (7).
איחור התפתחותי רב תחומי מופיע במרבית החולים. ההישגים הראשונים (ישיבה, זחילה, הליכה) מופיעים בד"כ באיחור של כפי שניים מהתקין: ישיבה בגיל 12 חודשים, זחילה בגיל 18 חודשים והליכה בגיל 24 חודשים. מילים ראשונות בסביבות גיל שנתיים. איחור בהתפתחות השפה, התקשורת ובעיקר בעיות למידה הם שכיחים. לרוב החולים פיגור שכלי קל (IQ 60-70), אצל 40% רמה שכלית גבולית תקינה, ולכ-20% - פיגור שכלי בינוני. ללא קשר לרמה הקוגניטיבית, בעיות למידה קיימות אצל הרוב הגדול של החולים. מרבית המבוגרים זקוקים לסיוע במשך כל החיים גם בהסתגלות וגם בשליטה התנהגותית (9,8).
המראה האופייני כולל מבנה עיניים בצורת שקד, שפה עליונה צרה, לחיים מלאות והיפוגניטליזם. לחלק גם היפופיגמנטציה של העור ושיער בהיר, ונוסף על כך, כפות ידיים ורגליים קטנות. קיימת נטייה לפתח עקמת בהמשך. חלק מחולי PWS מפתחים הפרעות נשימה בשינה (Sleep-Related Breathing Disorders). הפרעות אלה נגרמות מהשמנה, עקמת, היפרטרופיה של השקדים והיפוטוניה.
בעיות נוספות שתוארו כוללות בעיות עיניים ובעיות שיניים ורוק סמיך.

אטיולוגיה
תסמונת פראדר-וילי היא "הפרעה גנומית", כלומר: נובעת מהפרעה במבנה הגנום או הפרעה אפיגנטית במנגנון ההחתמה ((Genomic Imprinting.
התסמונת נגרמת מחוסר תרומה אבהית של גנים בכרומוזום מספר 15 באזור PWS/AS 15q11-q13. אזור זה כולל גנים שביטויים שונה בהתאם לתרומה ההורית. באופן תקין הגנים באזור זה, שמקורם בכרומוזום 15 האימהי, מושתקים, ואילו אלה שמקורם בכרומוזום 15 האבהי מתבטאים. כאשר יש חסר של תרומה אבהית שיכול להיגרם בשל מספר מנגנונים, תיגרם תסמונת PWS. יש 3 מנגנונים עיקריים הגורמים לתסמונת: חסר מזערי - Microdeletion של האזור - במרבית המקרים (70%),
Maternal Uniparental Disomy) UPD) - תרומה אימהית בלבד של שני עותקים של האזור 15q11-13 ב-30%-25% מהמקרים ופגמים בתהליך ההשתקה בכרומוזום האבהי (תמונה 1). שינויי מבנה כרומוזומליים באזור תוארו במספר מקרים (11,10,3). האזור בכרומוזום 15q11.2-q13 מורכב וכולל מספר גנים שחלקם מוחתמים Imprinted)) וחלקם לא מוחתמים. חלקו הפרוקסימלי של האזור כולל מספר גנים שמתבטאים מהאלל האבהי, מתוכם 5 גנים מקודדים לחלבונים- MKRN3 ,MAGEL2  ,NECDIN,
SNURF-SNRPN וקבוצת גנים לא מקודדי חלבון: snoRNA ו-Antisense Transcripts. עד היום לא זוהה גן האחראי על המאפיינים הפנוטיפים בניגוד לתסמונת אנגלמן שם ידוע הגן האחראי - UBE3A. דיווחים אחרונים בספרות מצביעים על הגן HBII-85 מקבוצת snoRNA כאחראי על הופעת הפנוטיפ במודל עכבר (12).
מקרים של תסמונת PWS הנגרמים בעקבות Microdeletion, UPD ושינויי מבנה כרומוזומליים באזור, אינם תורשתיים אלא ספורדיים, ולכן סיכון החזרה נמוך ביותר. מוטציה במרכז ההשתקה היא תורשתית עם סיכון הישנות של 50%.
יש לציין, שמעל %99 מהמקרים של תסמונת PWS ניתנים לאבחון מולקולרי (3).



Genotype-Phenotype Correlations
אצל חולים שאצלם נגרמה התסמונת בגלל UPD, בעיות התנהגות ואיחור התפתחותי קלים יותר והסימנים הדיסמורפיים פחות בולטים ופחות שכיחה היפופיגמטציה. לעומת זאת, הפרעות נפשיות והפרעות בתקשורת מהספקטרום האוטיסטי שכיחות יותר. חולים עם חסר מזערי מפגינים בעיות התנהגות, קשיי למידה ובעיות הסתגלות קשות יותר (15-13).

אבחון
הקריטריונים הקליניים שמעלים חשד לתסמונת PWS לפי גילאים שונים תוארו ע"י .Gunay-Aygun et al. ב-2001 (16).
על סמך הממצאים הקליניים הבאים מומלץ לבצע בדיקה גנטית לתסמונת פראדר-וילי:
1. מהלידה עד גיל שנתיים: היפוטוניה קשה, קשיי האכלה ומציצה.
2. גיל שנתיים עד גיל 6 שנים: היפוטוניה עם היסטוריה של קשיי מציצה ואיחור התפתחותי כללי.
3. מגיל 6 שנים עד 12 שנים: סיפור של היפוטוניה עם קשיי מציצה. היפטוניה, איחור התפתחותי גלובלי, אכילת יתר, אובססיביות, השמנה מרכזית.
4. מגיל 12 שנים ומעלה: קשיים קוגניטיביים, פיגור שכלי קל, אכילת יתר עם השמנה מרכזית בלתי נשלטת, Hypothalamic Hypogonadism ותסמינים התנהוגתיים אופייניים (שתלטנות כפייתית, Temper Tantrum).

אבחון גנטי
מבחינה מולקולרית, אין הפרעה בריצוף הדנ"א באזור כרומוזום 15q11-q13 וביטוי הגנים נקבע בהתאם לתרומה ההורית. השתקת הגנים מתבצעת על ידי תהליך מטילציה של הדנ"א או החתמה. גנים מוחתמים אינם מתבטאים. כך, ע"י בדיקת דגם המטילציה של האזור ניתן לזהות תרומה אימהית, אבהית ותרומה משני ההורים. בדיקת המטילציה מקובלת כיום כבדיקה המולקולרית לתסמונת PWS (7,8). בשיטה זאת בודקים את דגם המטילציה של הפרומוטר (אזור 5') של האתר Snurf-Snrpn. במצב תקין יש שני אללים: אלל שעבר מטילציה (מהאם) שהוא מושתק, ואלל ללא מטילציה (מהאב) שהוא מתבטא. אצל חולי PWS מדגימים באזור רק אלל אחד שעבר מטילציה (האימהי) - חוסר תרומה אבהית.
לאחר בדיקת מטילציה, מקובל להמשיך בבירור המולקולרי כדי לקבוע באיזה תת-קבוצה גנטית מדובר ולאפשר ייעוץ גנטי. בדיקת HSIF (Hybridization Fluorescence in situ) עם גלאי SNRPN מאפשרת לאבחן חסר מזערי (Microdeletion), שקיים בכ-70% מהלוקים בתסמונת. במקרים אלה חשוב לבצע בדיקת כרומוזומים אצל החולה ואצל הוריו, כי לעתים קיימת טרנסלוקציה בכרומוזומים.
תרומה של שני אללים מהאם בלבד, או Maternal UPD, אחראית על 30%-20% מהמקרים של PWS. על ידי בדיקת סמנים פולימורפיים בבדיקת דנ"א של החולה והוריו ניתן לאבחן הפרעה זאת (10,9).
כ-5%-2% מהמקרים של PWS נגרמים בעקבות פגם בתהליך ההשתקה Imprinting Defects. מרבית המקרים הם אפיגנטיים, כלומר: מופיעים כתקלה בספרמטוגנזיס, ואינם תורשתיים (17). אולם, אצל 15% מקבוצה זאת התסמונת נובעת ממוטציה במרכז השתקה Imprinting Center)), בקצה 5' של גן SNRPN. במצב זה סיכון ההישנות הוא 50%.
שיטה מולקולרית חדשנית APLM Methylation-Specific) Multiplex Ligation PCR Amplification) מאפשרת כיום לאבחן מטילציה כמותית של הדנ"א ולהבדיל בין מיקרודלציה ל-UPD ול-Imprinting Defects (81).

אבחנה מבדלת
אבחנה מבדלת של היפוטניה בגיל הינקות כוללת מחלות שונות, חלקן גנטיות וחלקן נרכשות. ניתן לתאר את ההיפוטוניה כמרכזית או פריפרית, והיא יכולה להיות מבודדת או כחלק מתסמונת.
תסמונת אנגלמן (AS) נובעת גם היא מחסר מזערי בכרומוזום 15q11.2-q13 ב-70% מהמקרים, אך בניגוד ל-PWS, החסר בתסמונת אנגלמן הוא של התרומה האימהית. בשלבים הראשונים של תסמונת אנגלמן יש לעתים היפוטוניה ובעיות אכילה. לכן, ממצא של חסר ב-15q11.2-q13 בבדיקת FISH אצל יילוד עם היפוטוניה וקשיי אכילה מחייב בדיקת דגם מטילציה כדי להבדיל בין שתי התסמונות.
אבחנה מבדלת של השמנה, היפרפגיה, כוללת בין היתר את תסמונת ה-X השביר, תסמונות Cohen ,Bardedt-Biedl ,Alstrom ושינויים מבניים בכרומוזומים, כמו: דופליקציה בכרומוזום 3p25.3-p26.2 ו-Xq27.2ter, וחסרים (Deletions) בכרומוזומים 1p36 ,6q16.2 ,10q26 הניתנים לזיהוי ע"י בדיקת CGH Microarray. כמו כן, גם UPD אימהי של כרומוזום 14 (3).

טיפול
הטיפול הוא רב מערכתי ונעשה ע"י צוות רב תחומי שכולל דיאטנים, צוות התפתחות הילד, נוירולוג, אורטופד, אופתלמולוג, אנדוקרינולוג, פסיכולוג ועובד סוציאלי (20,19).
הפרעות האכילה שנובעות מהיפוטוניה קשה וקשיי מציצה בגיל הרך דורשות לעתים האכלה דרך גסטרוסטומיה, אולם חשוב לציין שבעיית האכילה משתפרת עם הזמן והופכת לאכילת יתר.
טיפול ממוקד באיחור ההתפתחותי, ההיפרפגיה והפרעות ההתנהגות הקשות הוא טיפול רב תחומי ודורש מעקב צמוד.
כיום ניתן לטפל בחלק מהבעיות המתוארות ע"י מתן הורמון גדילה שהוכח כיעיל, הן בשיפור עקומות הגדילה והן בשליטה בעלייה במשקל על ידי הגדלת ה-Lean Body Mass וכתוצאה מכך ירידה באחוזי השומן ושמירה על תכולת המינרלים של העצם (24-21). זאת נוסף על טיפול תומך רב תחומי. כאשר הטיפול מתחיל בחודשים הראשונים לחיים, ניתן לגרום לשיפור גם בסימנים הדיסמורפיים האופייניים ומבנה הגוף (26,25). תופעות לוואי לטיפול בהורמון גדילה נדירות, וכוללות בצקות ברגליים, החמרה בסקוליוזיס, Slipped Capital Femoral Epiphysis, Pseudotumor Cerebri ו-Premature Adrenarche.
במשך מספר שנים היו דיווחים בספרות על מוות פתאומי והחמרה בחסימה נשימתית בקשר למתן הורמון גדילה. דיונים רבים בהמשך ומעקב אחר קבוצות גדולות של מטופלים הביאו למסקנה שאין קשר בין מוות פתאומי למתן הורמון גדילה (29-27).
ההמלצה כיום היא לבצע מבחן שינה, לעבור בדיקת אף אוזן גרון לאבחון הגדלת שקדים והיפרטרופיה של אדנואידים ולבדוק תפקודי בלוטת התריס לפני תחילת הטיפול.
לגבי השאלה אם עקמת מחמירה בעקבות מתן הורמון גדילה ומהי הגישה לאלה שכבר סובלים מעקמת, הדעה כיום היא, שאין החמרה בעקמת בעקבות מתן הורמון גדילה. אולם, עדיין אין קונצנזוס במקרים שהעקמת כבר קיימת. יש מספר עבודות העוקבות כרגע אחר עקמת בחולים בתסמונת המקבלים הורמון גדילה, והדעה כיום היא שיש להמשיך בטיפול בעקמת ולחדש טיפול בהורמון גדילה (33-30).
בעיות התנהגות ובעיות נפש חשוב לנטר מוקדם ולטפל בהתאם. Serotonin Agonists נחשבים כתרופות יעילות ביותר בטיפול בהתקפי זעם ובאובססיביות וקומפולסיביות (35-33).

סיכום
יותר מ-50 שנה עברו מהתיאורים הראשונים של תסמונת פראדר-וילי (PWS) ו-27 שנים מאז שנמצא הפגם הגנטי האחראי לתסמונת.
בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנון הגנטי, מהלך התסמונת ודרכי הטיפול.
ברוב המקרים ניתן לבצע אבחון מולקולרי. עם זאת, עדיין לא זוהה הגן האחראי לתסמונת. זיהוי גנים אלה יאפשר הבנת התהליכים הקשורים בהשמנה, באכילת יתר, בהתנהגות אובססיבית, בהיפוגונדיזם ובמנגנונים היפותלמיים.
טיפול במתן הורמון גדילה, שהוא התפתחות דרמטית בטיפול בתסמונת, שיפר באופן ניכר את מהלך התסמונת ואת מניעת הסיבוכים הקשים הנלווים. לכן, יש חשיבות רבה באבחון התסמונת בשלבים מוקדמים, עדיף לפני שלב ההיפרפגיה.


1. אבחנה מבדלת של השמנה והיפרפגיה כוללת את תסמונות הבאות למעט:

א. תסמונת ה-X השביר
ב. תסמונת Cohen
ג. תסמונת Rubinstein-Taybi
ד. תסמונת Prader-Willi
ה. תסמונת Bardedt-Biedl

2. התמונה הקלינית האופיינית בתסמונת Prader-Willi:

א. היפוטוניה בשנה הראשונה לחיים ובעיות אכילה. היפוטוניה חולפת לקראת גיל שנתיים ובהמשך הופכת לטונוס שרירים מוגבר - היפרטונוס.
ב. היפוטוניה בשנה ראשונה לחיים עם בעיות שגשוג, עלייה מואצת במשקל החל בגיל שנתיים והתבגרות מינית מוקדמת (Precoccious Sexual Development).
ג. היפוטוניה בשנה ראשונה לחיים עם בעיות אכילה קשות ופיגור שכלי קשה.
ד. היפוטוניה בשנה ראשונה לחיים עם עלייה איטית במשקל, בהמשך אכילת יתר ללא תחושת שובע, התקפי זעם ואובססיביות.
ה. התסמונת עוברת תורשה אוטוזומלית רצסיבית. שני הורים נשאים מעבירים את המחלה ב-25% בכל היריון.

References

1. Bittel DC, Butler MG. Prader-Willi Syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. Expert Rev Mol Med 2005;7:1-20
2. Golstone AP. Prader-Willi syndrome: advances in genetics, pathophysiology and treatment. Trends Endocrinol Metab 2004;15:12-20
3. Cassidy SB, Driscoll DJ. Prader-Willi Syndrome Eur J Hum Genet 2009;17:3-13
4. Miller SP, Riley P, Shevell MI. The neonatal presentation of Prader-Willi syndrome revisited. J Pediatr 1999;134:226-228
5. Dykens EM, Roof E. Behavior in Prader-Willi syndrome: relationship to genetic subtypes and age. J Child Psychol Psychiatry 2008;49(9):1001-1008
6. Butler MG, Meaney FJ. Standards for selected anthropometric measurements in Prader-Willi syndrome. Pediatr 1991;88:853-860
7. Butler JV, Whittington JE, Holland AJ, et al. Prevalence of, and risk factors for, physical ill-health in people with Prader-Willi syndrome: a population-based study. Dev Med Child Neurol 2002;44:248-255
8. Dykens EM, Hodapp RM, Walsh K, et al. Profiles, correlates and trajectories of intelligence in individuals with Prader-Willi syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992;31:1125-1130
9. Whittington J, Holland A, Webb T, et al. Cognitive abilities and genotype in population-based sample of people with Prader-Willi syndrome. J Intellect Disabil Res 2004;48:172-187
10. Glenn CC, Saitoh S, jong MT, et al. Gene structure, DNA methylation, and imprinted expression of the human SNRPN gene. Am J Hum Genet 1996;58:335-346
11. Glenn CC, Discoll DJ, Yang TP, et al. Genomic imprinting: potentional function and mechanisms revealed by the Prader-Willi and Angelman syndromes. Mol Hum Reprod 1997;3:321-332
12. Ding F, Li HH, Zhang S, et al. SnoRNA Snord116(pwcr1/MBII-85) deletion causes growth deficiency and hyperphagia in mice. PLoS ONE 2008;3:1709
13. Cassidy SB, Forsythe M, Heeger S, et al. Comparison of phenotypic features between patients with Prader-Willi syndrome due to deletion 15q and uniparental disomy 15. Am J Med Genet 1997;68:433-440
14. Gillesen-Kaesbach G, Robinson W, Lohman D, et al. Genotype-phenotype correlation in a series of 167 deletion and non-deletion patients with Prader-Willi syndrome. Hum Genet 1995;96:638-664
15. Milner KM, Craig EE, Thompson RJ, et al. Prader-Willi syndrome: intellectual abilities and behavioural features by genetic subtype. J Child Psychol Psychiatry 2005;46:1089-1096
16. Gunay-Aygun M, Schwartz S, O’Riordan MA, et al. The changing purpose of Prader-Willi syndrome clinical diagnostic criteria and proposed revised criteria. Pediatrics 2001;108:92
17. Buiting K, Gross S, Lich C, et al. Epimutations in Prader-Willi and Angelman syndromes: a molecular study of 136 patients with an imprinting defect. Am J Hum Genet 2003;72:571-577
18. Bittel DC, Kibiryeva N, Butler MG. Methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification analysis of subjects with chromosome 15 abnormalties. Genet Test 2007;11:467-475
19. Golstone AP, Holland AJ, Hauffa BP, et al. Recommendations for the diagnosis and management of Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008;93 (11):4183-4197
20. Wigren M, Hansen S. Prader-Willi syndrome: clinical picture, psychosocial support and current management. Child Care Health Dev 2003;29:449-454
21. Lingen AC, Hagenas L, Muller J, et al. Growth hormone treatment of children with Prader-Willi syndrome affects linear growth and body composition favourably. Acta Paediatr 1998;87:29-31
22. Mogul HR, Lee PDK, Whitman BY, et al. Growth hormone treatment of adults with Prader-Willi syndrome and growth hormone deficiency improves lean body mass, fractional body fat, and serum triiodothyronine without glucose impairment: results from the US multi-center trial. J Clin Endo Metab 2008;93:1238-1245
23. EiholzerU. Prader-Willi Syndrome. Effects of Human Growth Hormone Treatment. Basel, Karger 2001
24. Carrel AL, Moerchen V, Myers SE, et al. Growth hormone improves mobility and body composition in infants and toddlers with Prader-Willi syndrome. J Pediatr 2004;145:744-749
25. Haqq AM, Stadler DD, Jackson RH, et al. Effects of growth hormone on pulmonary function, sleep quality, behavior, cognition, growth velocity, body composition, and resting energy expenditure in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2206-2012
26. Carrel AL, Lee PDK, Mogul HR. Growth hormone and Prader-Willi syndrome; in Butler MG Lee PDK, Whitman BY (eds): Management of Prader-Willi Syndrome. Springer: New-York, 2006;201-244
27. Fillion M, Deal C, van Vilet G. Retrospective study of the potential benefits and adverse events during growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome. J Pediatr 2008;22:1-4
28. Eiholzer U. Deaths in Children with Prader-Willi syndrome. Horm Res 2005;63:33-39
29. Craig ME, Cowell CT, Larsson P, et al. Growth hormone treatment and adverse events in Prader-Willi syndrome: data from KIGS (the Pfizer International Growth Database). Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65:178-188
30. Lindgen AC. Somatotropin therapy for children with Prader-Willi syndrome: guidelines for use. Treat Endocrinol 2006;5:223-228
31. Hoybye C. Five-years growth (GH) treatments in adults with Prader-Willi syndrome. Acta Paediatr 2007;96:410-413
32. Miller J, Silverstein J, Shuster J, et al. Short-term effects of growth hormone on sleep abnormalities in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:413-417
33. Diene G, de Gauzy JS, Tauber M. Is scoliosis an issue for giving growth hormone to children with Prader- Willi syndrome? Arch Dis Child 2008;93:1004-1006
34. DykensE, Shah B. Psychiatric disorders in Prader-Willi syndrome: epidemiology and management. CNS Drugs 2003;17:167-178
35. Steinhausen HC, Eiholzer U, Hauffa BP, et al. Behavioural and emotional disturbances in people with Prader-Willi syndrome. J Intellect Disabil Res 2004;48:47-52

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©