שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ראומטולוגיה - גליון מס' 5 > תופעות ראומטיות וממאירויות
יוני 2008 June | גיליון מס' 5 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סקירות
תופעות ראומטיות וממאירויות


פרופ‘ מחמוד אבו-שקרה - מנהל היחידה למחלות ראומטיות, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע

דיווחים רבים מצביעים על קשר בין ממאירות ומחלות ראומטיות שונות. תיאורי מקרה של לימפומה מסוגים שונים, גידולים המטולוגיים, מיאלומה נפוצה, גידולי ריאה, דרכי עיכול, שד ואחרים דווחו אצל חולים עם דלקת מפרקים שגרונתית (דמ“ש), זאבת אדמנתית מערכתית (זא“מ), סקלרודרמה, תסמונת סיוגרן, דלקת שרירים אידיופתיות (דש“א) וסקוליטיס ומחלות אוטואימוניות אחרות. בעבודות מבוקרות נמצאה שכיחות רבה יותר של סך הממאירות השונות אצל חולים עם דש“א וסקלרודרמה בהשוואה לכלל האוכלוסייה. לגבי דמ“ש וזא”מ, לעומת זאת, לא קיימת אחידות, ורק מיעוט העבודות הראו על שכיחות של סך הממאירויות בשתי מחלות אלו. לפי רוב המחברים, חולים עם דמ“ש וזא“מ נמצאים בסיכון יתר לפתח ממאירות המהטולוגית או לימפופרוליפרטיבית (3-1). בסקירה שפורסמה לאחרונה דווח כי הסיכון הגבוה ביותר לפתח לימפומה הוא אצל חולים עם תסמונת סיוגרן וזא“מ. בהשוואה לכלל האוכלוסייה, נמצא כי לחולי סיוגרן קיים סיכון הגבוה פי 6.5 לפתח לימפומה מסוג לא הודג‘קין ופי אלף לפתח לימפומה של בלוטת הפרוטיס (Marginal Zone Lymphoma). הסיכון לפתח לימפומה אצל חולי זא“מ היה פי 2.7 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית (4).
בשנים האחרונות הופיעו דיווחים על שכיחות יתר של לימפומה אצל חולים עם דמ“ש המטופלים בנוגדי TNF-α, אך במחקר רב מרכזי נוסף לא נמצאה עדות לשכיחות יתר של לימפומה אצל חולים המטופלים בנוגדי TNF-α. טבלה 1 מסכמת עבודות נבחרות המצביעות על קשר בין מחלות מפרקים וממאירויות שונות.



אצל חולי סקלרודרמה ודש“א דווח כי הממאירות ומחלת המפרקים אובחנו תוך שנתיים מהאבחנה של אחת מהן, ממצא המעיד על גורם אטיולוגי משותף לממאירות ולמחלת המפרקים. הסברים לגבי מהות הקשר בין ממאירות למחלות ראומטיות כוללים: סיכון מוגבר לפתח מחלה ממארת בעקבות טיפול בתכשירים ציטוטוקסיים ו/או מדכאי מערכת חיסון, גורם זיהומי נגיפי המשותף לשתי המחלות, רקע תורשתי דומה ופגם ראשוני זהה או דומה במערכת החיסון בשתי המחלות. סקירה זו מסכמת את התופעות הראומטיות שהופיעו אצל חולים, שאובחנו וטופלו עקב מחלה ממארת.

תופעות ראומטיות אצל חולים עם מחלה ממארת

מגוון רחב של תופעות אימונולוגיות וביטויים ראומטיים שונים יכולים להופיע אצל חולים עם מחלה ממארת. חלק מביטויים אלו מתגלים בבדיקות שגרה או בבדיקות סקר לנוגדנים, ואילו לחלקן יש ביטויים קליניים שונים המשפיעים על איכות החיים של החולים.
תופעות אלו יכולות להיות תוצאה של ייצור נוגדנים עצמיים, חדירה של הרקמה הגידולית למפרקים, תסמונות
פארא-ניופלסטיות שונות ו/או משנית לטיפול כימי (1). טבלה 2 מסכמת תופעות אלה.

נוגדנים עצמיים אצל חולים עם מחלה ממארת

נוגדנים נגד מגוון רחב של אנטיגנים עצמיים אותרו בנסיוב של חולים עם מחלות ממאירות. חלק מהנוגדנים הם ייחודיים לאנטיגנים עצמיים האופייניים לגידולים, וחלקם נקשרים למגוון רחב של נוגדנים עצמיים הקשורים במחלות אוטואימוניות ומחלות מפרקים דלקתיות.
מבין הנוגדנים הקשורים במחלה ממארת (Tumor Associated Autoantigens) ניתן למנות נוגדנים נגד אונקו-פרוטאינים (4), נוגדנים נגד גנים מדכאי גידול (Tumor Suppression Genes), נוגדנים הנקשרים לאנטיגנים הקשורים בבקרת מחזור התא, נוגדנים נגד אנטיגנים אונקוניורליים ואחרים. מידע רב הצטבר בשנים האחרונות על חשיבות נוגדנים אלו באבחון, בטיפול ובמעקב אחרי גידולים שונים (5).
אנטיגנים אונקוניורליים הם קבוצה של אנטיגנים שנמצאים באופן טבעי ברקמת עצב, אך במחלות ממאירות ייתכן ביטוי וייצור מוגבר שלהם על ידי התאים הממאירים, והנוגדנים הנוצרים נגדם מלווים לעתים בתסמונות קליניות שונות שמתוכן ניתן למנות:
תסמונת אנטי-Hu - האנטיגן Hu נמצא על נוירונים ומהווה חלבון קושר RNA. נוגדנים הנקשרים ל-Hu מופיעים בעיקר בסרטן הריאה ומלווים בתסמונות שונות, כגון: Encephalomyelitis, נוירופתיה תחושתית, ניוון צרבלרי והפרעה בתנועתיות של המעי הגס.
תסמונת אנטי Yo - חולים עם ממאירות של דרכי המין והשד מייצרים לעתים נוגדנים הנקשרים לאנטיגן Yo, שנמצא בציטופלזמה של תאי פורקיניה, אך גם בתאים הממאירים. אנטי Yo קשורים בהתפתחות ניוון צרבלרי, שביטויו העיקריים אטקסיה, דיסארטריה והפרעה במנגנון הבליעה.
נוסף על כך, ניתן לאתר בנסיובי חולים הסובלים ממחלה ממארת נוגדנים הנקשרים לאנטיגנים שונים הקשורים גם למחלות ראומטיות. מבין נוגדנים אלו ניתן למנות נוגדן נגד גרעין (ANA), נוגדנים הנקשרים ל-DNA ,RNP ,Sm, נוגדנים הנקשרים לציטופלזמה של נויטרופילים (ANCA) ואחרים. בחלק מהמקרים הנוגדנים הנ“ל עלולים להשרות תופעות ראומטיות. בחלק ניכר מהמקרים נוגדנים אלו מופיעים בכייל נמוך, לרוב מסוג IgM, ונקשרים למספר אנטיגנים. תכונות אלו אופייניות לנוגדנים טבעיים (Natural Autoantibodies). החשיבות הקלינית של הנוגדנים הטבעיים אינה ברורה, וקרוב לוודאי שעיקר תפקידם הוא פיזיולוגי.
תסמונות פאראניופלסטיות - תסמונות פאראניופלסטיות כוללות מגוון רחב של תסמונות קליניות המופיעות עם המחלה הממארת. שכיחותן של תסמונות אלו היא 10%-7%. קיימים מספר גורמים פתוגניים הקשורים להופעת תסמונת פאראניופלסטית הכוללים הפרשה של הורמונים או חומרים דמויי הורמונים על יד התאים הממאירים או שפעול של מנגנונים חיסוניים עצמיים. מבין ההורמונים המופרשים על ידי תאי גידול ניתן למנות ACTH ,PTH ,ADH ,GH ,Erythropoietin ואחרים (6).
התסמונות הפאראניופלסטיות גורמות לתסמינים הקשורים למערכות שונות בגוף, כולל מערכת העצבים, העור, הכליות, מערכת הדם, נוסף על תסמונות ראומטיות שונות.
מגוון רחב של מחלות ראומטיות מאובחנות בזמן אבחון מחלה ממארת או תוך שנתיים מזמן האבחון של אחת המחלות. בחלק מהמקרים האבחנה של המחלה הממארת נקבעת זמן קצר לאחר אבחנת המחלה הראומטית, ובחלק אחר המחלה הממארת מקדימה את המחלה הראומטית. קשר מובהק זה תואר ביו גידולים ממאירים ובין מש“א, סקלרודרמה ווסקוליטיס. כרבע מהחולים מעל גיל 50 עם תסמונת דרמטומיוזיטיס או פולימיוזיטיס יפתחו מחלה ממארת, הסיכון של חולים אלו הוא פי 4.4 ופי 2.1 בהתאמה לפתח ממאירות בהשוואה לכלל האוכלוסייה.
כאשר מדובר בתסמונת פאראניופלסטית אמיתית, ניתן לצפות להיעלמות כמעט מלאה של התסמונת הראומטית לאחר טיפול וריפוי המחלה הממארת. קיימים תיאורי מקרה בודדים של ריפוי מלא מפולימיוזיטיס לאחר כריתה של הגידול הראשוני ומבלי שהחולים טופלו בסטרואידים.
חלק קטן מחולים עם מחלות ממאירות עלולים לפתח דלקת מפרקים פאראניופלסטית, שיכולה להיות דומה לדלקת מפרקים שגרונתית, לתסמונת ע“ש Still או לדלקת מפרק הממוקמת לגפה אחת כמו בתסמונת כתף-יד.
למרות הקשר המובהק בין סקלרודרמה וממאירות, סקלרודרמה לרוב לא מופיעה כתסמונת פאראניופלסטית. חולים עם סקלרודרמה נמצאים בסיכון מוגבר לפתח ממאירות של הריאה. ברוב המקרים הממאירות היא משנית ללייפת של הריאות האופיינית לסקלרודרמה. קשר מעניין נוסף הוא בין סרטן השד לסקלרודרמה. מספר מרכזים דיווחו על הופעה בו-זמנית של סקלרודרמה וסרטן השד, אך טיפול בסרטן השד לא גרם להיעלמות הסקלרודרמה (9). נוסף על כך, חולי סרטן השד וסקלרודרמה המטופלים בטיפול קרינתי, מפתחים החמרה ניכרת של הלייפת העורית.
סקלרודרמה כתסמונת פאראניופלסטית מופיעה בתסמונת POEMS הכוללת פלזמהציטומה, לרוב מסוג IgA, פולינוירופתיה, נגעים אוסטאוליטיים, הגדלת כבד וטחול, הגדלת בלוטות לימפה ותסמינים אופייניים לסקלרודרמה.





דלקת כלי דם מגודל שונה (וסקוליטיס) יכולה להיות ביטוי ראשוני של גידול ממאיר. הווסקוליטיס יכולה להיות ממוקמת בעור או באיבר אחד או שתהיה רב מערכתית. הווסקוליטיס מופיעה בעיקר אצל חולים עם ממאירות של תאי דם ולימפה, אך גם בגידולים מוצקים שונים, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר של וסקוליטיס נמצאה אצל חולים עם סרטן הריאה ולויקמיה מסוג Hairy Cells.
יותר ממחצית מקרי הווסקוליטיס הקשורים בממאירות, ממוקמים בעור ומשתייכים לקבוצת ה-Leucocytoclastic Vasculitis, אך יש תיאורים של וסקוליטיס הממוקמת במערכת העצבים, בשרירים ונוסף על כך, וסקוליטיס רב מערכתית מסוג פוליארתריטיס נודוזה ותסמונת Wegener.
מעל מחצית המקרים של וסקוליטיס הקשורה בממאירות, מאובחנים זמן קצר לאחר אבחון המחלה הממארת.
תסמונת Hypertrophic Osteoarthtopathy - תסמונת זו כוללת התאלות האצבעות (Clubbing), נפיחות כואבת בגלילים המרוחקים של האצבעות ודלקת מיסב העצם (פריוסט). בדיקה היסטולוגית מראה בצקת סוב-פריוסטאלית ויצירת עצם חדשה.
התסמונת יכולה להיות ראשונית (תורשתית) או משנית לתהליך זיהומי או גידולי, לרוב בתוך בית החזה. הצורה המשנית למחלה ממארת מתאפיינת על ידי הופעה מהירה של ההסתמנות הקלינית, ואילו בצורה המשנית לזיהומים המהלך בדרך כלל איטי יותר ונמשך חודשים עד שנים.
הביטוי של דלקת המפרקים בתסמונת זאת אינו אחיד. בחלק מהחולים ייתכן כאב ללא נפיחות במפרק אחד או יותר, ואילו בחולים אחרים תיתכן מעורבות של מפרקים מרובים עם כאב עז ותפליטים במפרקים רבים. בחולים עם אוסטאופתיה היפרטרופית משנית למחלה זיהומים נצפית לרוב נסיגה של התסמינים הקליניים לאחר ריפוי המחלה הראשונית. לעומת זאת במחלה ממארת לא תמיד מופיעה הטבה לאחר טיפול כימי או כריתה של הגידול.

ביטויים נוספים
תסמינים ראומטיים שונים עלולים להופיע עקב חדירה ישירה של תאי גידול לרקמה הסינוביאלית. תופעה זו מופיעה בעיקר בגידולים של תאי דם ולרוב מערבת את הברכיים.
עמילואידוזיס - יכול להופיע אצל חולים עם מחלות ממאירות ובמיוחד אצל חולים עם מיאלומה נפוצה. תסמונת זו יכולה להיות דמוית דלקת מפרקים שגרונתית, אך לרוב מערבת מפרקים גדולים, כגון: כתפיים, ברכיים נוסף על המפרקים הקטנים של כפות הידיים.
כאבי מפרקים לאחר טיפול כימותרפי - חולים הסובלים ממאירויות שונות יכולים לפתח תופעות ראומטיות בזמן טיפול כימותרפי או חודשים לאחר סיומו. רוב המקרים תוארו אצל נשים שסבלו מסרטן השד, וטופלו בעיקר בשילוב של תרופות שכללו גם ציקלופוספאמיד. התופעות הקליניות העיקריות שנצפות הן כאב שרירים, כאב מפרקים, דלקת מפרקים, נפיחות של רקמות מסביב למפרק ודלקת של מעטפת הגידים.
המנגנון של תסמונת זו שנקראת Post Chemotherapy Rheumatism אינו ברור, ייתכן שהוא קשור לטיפול הכימי עצמו או לגורמים אחרים שטרם זוהו.

סיכום
קיים קשר ברור בין ממאירויות שונות לתופעות ראומטיות. קשר זה יכול לרמוז על גורם אטיולוגי משותף לשתי קבוצות המחלות או על קשר פאראניופלסטי. בחלק מהמקרים התופעות האימוניות ובעיקר הנוגדנים הייחודיים למחלה ממארת עלולים לעזור באיתור מוקדם של ממאירות, ובעיקר בקבוצות חולים שהם בסיכון גבוה לפתח ממאירות. בחלק אחר אפיון נוסף של נוגדנים יכול לשמש אולי לפיתוח טיפולים אימוניים ייחודיים.
נוסף על כך, הבנת התופעות הראומטיות של ממאירות יכול לעזור באבחון ובטיפול מוקדמים יותר של מחלות אלו ובשיפור הפרוגנוזה שלהן.

References
1.    Abu-Shakra M, Buskila D, Ehrenfeld M, et al. Cancer and Autoimmunity: Autoimmune and Rheumatic features in patients with malignancies. Ann Rheum Dis 2001;60:433-441
 2.    Cancer and Autoimmunity, eds. Shoenfeld Y, Gershwin ME. 1-446, 2000 Elsevier Science
3.    Abu-Shakra M. Autoimmune and rheumatic features and malignancies. Harefuah 2001;140(3):232-234
4.    Ekström Smedby K, Vajdic CM, Falster M, et al. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood 2008;15;111:4029-4038
5.    Disis ML, Pupa SM, Gralow LR, et al. High titer HER-2/neu protein-specific antibody can be detected in patients with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 1997;15:3363-3367
6.    Posner JB, Dalmau JO. Paraneoplastic syndromes of the nervous system. Clin Chem Lab Med 2000;38:117-122
7.    Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005;52:1481-1490
8.    Abu-Shakra M, Ehrenfeld M, Shoenfeld Y. Systemic lupus erythematosus and cancer: associated or not? Lupus 2002;11:137-144
9.    Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1993;36:460-464
10.    Buchbinder R, Forbes A, Hall S, et al. Incidence of malignant disease in biopsy-proven inflammatory myopathy. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2001;19:134:1087-1095
תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©