שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 68 > מחלות ניוון הנוירון המוטורי ((Spinal Muscular Atrophies: היבטים קליניים וחידושים, לקראת טיפול גנטי
מאי 2009 May | גיליון מס' 68 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
גנטיקה
מחלות ניוון הנוירון המוטורי ((Spinal Muscular Atrophies: היבטים קליניים וחידושים, לקראת טיפול גנטי


ד"ר מירה גינזברג וד"ר דורית לב - 1אחראית מחלות עצב-שריר, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון 2מנהלת המכון לגנטיקה רפואית ומנהלת שותפה, מרפאה מטבולית-גנטית-נוירולוגית, מרכז רפואי וולפסון, חולון

הקדמה
הנוירונים המוטוריים הנמצאים בקרן הקדמית של חוט השדרה, הם תאי מפתח לשליטה בתנועתיות הגוף. אובדן של תאים מוטוריים אלו גורם למגוון של מחלות ניווניות, כמו:
• ALS (Amyotrophic Lateral Sclerosis)
• Kennedys' Disease-X Linked Spinal and Bulbar Muscular 
   Atrophy
• SMA (Spinal Muscular Atrophy).
SMAies זאת קבוצה מגוונת של הפרעות גנטיות המועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, אוטוזומלית דומיננטית ובתאחיזה לכרומוזום ה-X. ברוב המקרים מדובר בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בקבוצה זו יש חולשה ואטרופיה של שרירים פרוקסימליים, והיא מוגדרת כ-Autosomal Recessive Proxsimal SMA. המאמר יעסוק בעיקר בקבוצה זו, באפידמיולוגיה, בתיאור הקליני, הבסיס המולקולרי והממצאים הפתולוגיים ובאפשרויות הריפוי הגנטי.

פתופיזיולוגיה
התהליך הפתופיזיולוגי בקבוצת מחלות זו הוא ניוון מתקדם של הנוירון האלפא מוטורי בחוט השדרה בשל מוות מואץ של הגרעינים המוטוריים. התהליך הניווני מערב את חוט השדרה לכל אורכו, ללא מעורבות של הגרעינים המוטוריים של עצבי הפנים, פרט לגרעין עצב ההיפוגלוסאל המעצבב את הלשון. התהליך הניווני אינו גורם לפגיעה מוחית, ולכן הקוגניציה שמורה לחלוטין. מדובר בתהליך נוירוגני והפגיעה בשרירים היא משנית (לפחות זו הייתה ההנחה עד לאחרונה). מדובר במעורבות של השרירים הרצוניים, פרט כאמור לשרירי הפנים, שרירי הנשימה, ללא מעורבות של שריר הלב או מעורבות של השרירים האוטונומיים.
המחלה תוארה לראשונה בשנת 1891 ע"י Guido Werding מהמחלקה לאנטומיה ופיזיולוגיה של מע"מ שבווינה: "שני מקרים של מחלה תורשתית המופיעים בילדות המוקדמת של אטרופיה שרירית מתקדמת המופיעה כדיסטרופיה, אבל הבסיס הוא 'נוירוגני'". מאוחר יותר נתן לה פרופ' Johonatan Hoffmann את שמה הנוכחי (1).

אפידמיולוגיה
זו המחלה הנוירומוסקולרית השנייה בשכיחותה:
1 ל-10,000-6,000 לידות. שכיחות הנשאות היא כ-1:35 (2,1).

חלוקה והתייצגות קליניות
מחלת ה-SMA מתאפיינת בחולשת שרירים דיפוזית וסימטרית, מלווה באטרופיה של השרירים, המתקדמת, למרות המקור הנוירוגני, מהשרירים הפרוקסימליים אל השרירים הדיסטליים (בדומה למיופתיה), בנוכחות ירידה במספר היחידות המוטוריות ב-EMG.
הקונסורציום הבין-לאומי של SMA הגדיר 4 קבוצות קליניות בהתאם לגיל תחילת המחלה וההישגים המוטוריים (4,3).
SMA Type I
או בשמה ההיסטורי Werding-Hoffmann Disease (253300B#MIM). מחלה זאת היא הצורה החמורה ביותר, הכוללת היפוטוניה וחולשת שרירים כללית, המתחילה בששת חודשי החיים הראשונים. בעצם, החולים לא מגיעים אף פעם לישיבה ולהליכה, ובד"כ מתים במהלך השנתיים הראשונות לחיים. יש לציין שתוארו מקרים נדירים של סוג זה עם הישרדות ארוכה יותר (5).
SMA Type II
צורת הביניים (253550#MIM). החולים מגיעים לישיבה, אבל אינם מגיעים להליכה עצמאית. הסימפטומים הראשונים מופיעים לאחר גיל 6 חודשים. תוחלת החיים היא מעבר לגיל שנתיים.
SMA Type III
המכונה גם Kugelberg–Welander Disease, הצורה הצעירה (253400#MIM). החולים מסוגלים לשבת וללכת. כאשר המחלה מתחילה לפני גיל 3 שנים היא מסווגת כ-IIIa, בעוד מחלה המתחילה אחרי גיל 3 שנים, מסווגת כ-IIIb. קיים הבדל משמעותי בין שתי תת-הקבוצות באשר ליכולת הניידות.
בתת-הקבוצה הראשונה רק 44% מהחולים עדיין מסוגלים ללכת בגיל 20 ואילו 90% מהחולים המשתייכים לתת-הקבוצה השנייה עדיין ניידים בגיל זה. (4) בשתי תת-הקבוצה תוחלת החיים רגילה.
SMA Type IV
הצורה המבוגרת MIM#271150)). גיל התחלת המחלה מעל 30 שנה. הסימפטומים הם קלים, ותוחלת החיים רגילה (6).
קיימת קבוצה נוספת שלא נכללה בחלוקה זו והיא Type 0. בתת-קבוצה זו המחלה מופיעה כבר בלידה עם חולשת שרירים קיצונית, קשיי נשימה וארתרוגריפוזיס.

פתולוגיה
בביופסיית שריר בחולי SMA ניתן לראות ירידה במספר התאים המוטוריים, ואלו הנותרים קטנים בקוטרם. כמו כן, קיימת ירידה במספר שורשי העצבים, ואלה שנותרו קטנים בגודלם. בחתך פתולוגי בשריר נראות מיופיברילות קטנות המסודרות בקבוצות ומיופיברילות היפרטרופיות (תמונה 1).



הבסיס המולקולרי של SMA
הגן SMN ותהליכי שעתוק
שלוש הצורות הראשונות של המחלה מופו בעזרת מבחני תאחיזה לכרומוסום q135 (8). בשנת 1995 זוהה הגן SMN1  (Survival Motor Neuron1) ע"י פרופ' מלקי כגן האחראי למחלה (10,9,8). בגנום האנושי קיימות שתי צורות הומולוגיות של הגן SMN1 :SMN ו-SMN2 הממוקמים במרחק kb500 זה מזה באזור q135. שני העותקים זהים פרט לשינוי בחמישה זוגות בסיסים הגורם להבדל בפעילות, ולכן הגן ההומולוגי, SMN2, פעיל חלקית ואיננו יכול להיות תחליף מלא לגן הטלומרי SMN1 (תמונה 2). הגן SMN2 מייצר רק 10% של חלבון באורכו המלא FL-SMN2, ואילו תוצר 90% הנותרים הוא חלבון שעבר חיתוך אלטרנטיבי (Alternative Splicing) ואינו מכיל את אקסון 7 (SMN2D7). לכן, הוא איננו מתפקד באופן מלא בדומה לתוצר החלבוני של SMN1 (11). נמצא קשר בין מספר העותקים של הגן SMN2 לבין חומרת המחלה. מספר רב יותר של SMN2 קשור במופע מחלה פחות חמור.
אבחנה
ברוב המקרים, כאשר התמונה הקלינית ברורה, כפי שתואר לעיל, ניתן להסתפק בביצוע בדיקה אלקטרופיזיולוגית, EMG מצומצמת, מאחר שהדגמה של שינויים נוירוגניים בנוכחות חולשת שרירים מספיקה כדי להתקדם לבדיקת DNA. אולם, בדיקה אלקטרופיזיולוגית, EMG, המראה מאפיינים מיופתיים, יכולה להסיט את המשך הבירור מבדיקת הגן ל-SMA, לכיוון ביצוע ביופסיית שריר.
יש לזכור שבדיקת EMG היא בדיקה מכאיבה ודורשת לעתים הרדמה כללית כאשר מדובר בתינוקות ובפעוטות. אי לכך, לעתים קרובות כאשר הקליניקה בהירה דייה, במיוחד בנוכחות פעוט ערני, ניתן לבצע כבר בשלב ראשוני בדיקה מולקולרית.
בכ-97% מחולי SMA נמצא חסר הומוזיגוטי של אקסון 7 בגן SMN1 ,5q13 (גנוטיפ 0/0). יש לזכור שב-5% מחולי SMA שאכן נגרמת כתוצאה מפגם בגן SMN, לא נמצא החסר האופייני באקסון 8-7 בגן SMN1 באמצעות בדיקת PCR. קרוב לוודאי, מדובר במצב הקרוי Compound Hetrozygote, מצב שבו יש חסר מוחלט באלל אחד, ואילו באלל השני קיימת מוטציה נקודתית שאיננה מאובחנת באמצעות בדיקת PCR, (גנוטיפ 0/SMN1m) (11). במקרים אלו ניתן לצמצם את האפשרויות על ידי הערכה של מספר העתקי הגן SMN. אם מודגמת נוכחות של SMN1 רק על אלל בודד, ניתן לאשש את האבחנה באמצעות בדיקות אלקטרופיזיולוגיות וביופסיית שריר. בדיקת הולכה עצבית (NCV) שתדגים הולכה עצבית תקינה ובדיקת EMG שתדגים CMAP Amplitude תקינה, בנוכחות של ממצאים נוירוגניים כמו: פיברילציות, אמפליטודות גבוהות בעלות משך תקין ובשילוב ביופסיית שריר אופיינית (Group Atrophy) בנוכחות אלל בודד של SMN - מכוונים לאבחנת המחלה בסבירות גבוהה.
אבחנה של נשאות מתבצעת ע"י הערכת מספר עותקי SMN1. נוכחות עותק בודד מצביעה על נשאות, אך קיימת בעייתיות באיתור חלק מהנשאים ומתן ייעוץ גנטי, מפני ש-4% מהאוכלוסייה שני עותקים ויותר של הגן על אלל אחד, ואילו האלל השני איננו מכיל כלל את הגן, ממצא שלא ניתן לאבחון בבדיקת .PCR במצב זה עדיין יש אפשרות של העברת האלל חסר הגן לצאצאים (6). כמו כן, בכ-2% מהמקרים מתרחשת מוטציה חדשה, או קיימת מוזאיקה, ז"א המוטציה קיימת רק בתאים הגונדאליים. בעזרת טכנולוגיות גנטיות חדשות נעשה ניסיון להתגבר על מצבים אלו (7).

השפעת מספר עותקי SMN2 על הפנוטיפ

הפקטור המשפיע ביותר על חומרת הפנוטיפ הוא מספר עותקי SMN2 שבד"כ משתנים מעותק 1 עד 4 עותקים, ובמקרים נדירים עד 8 עותקים. מאחר שכל עותק של SMN2 מייצר 10% מהחלבון הפעיל, עלייה במספר עותקי SMN2 משפיעה על חומרת המחלה בקורלציה הפוכה. רוב חולי ה-SMA Type I נושאים 2 עותקים של SMN2. חולי SMA Type II נושאים 3 עותקים של SMN2, ואילו חולי SMA Type IIIa נושאים 3 עותקים.
חולי SMA Type IIIb נושאים 4 עותקי SMN2. חולי SMA Type IV  נושאים 6-4 עותקי SMN2. חולים הנושאים 8 עותקים של SMN2 מוגנים לחלוטין מהמחלה. ממצאים דומים נמצאו בעכברי SMA טרנסגניים (12).

גורמים המשפיעים על חומרת המחלה
קיימים כנראה גורמים נוספים פרט לגן עצמו, המשפיעים על חומרת המחלה - Modifier Genes. לאחרונה תוארו זוגות אחים החולים ב-SMA עם מספר זהה של עותקי SMN2, אך חומרת מחלה שונה. נוכחות של מוטציות בגן Plastin 3 דווקא בנקבות, הוצע כאחד המנגנונים האפשריים למודולציה של חומרת המחלה. ייתכן שלגן זה, הנמצא על כרומוסום X, השפעה מגנה בנקבות (13).

טיפול
הטיפול המקובל כיום הוא תמיכתי. בראש וראשונה נשימתי, וכן טיפול אורתופדי ותזונתי. איכות החיים של חולי SMA תלויה בגישה כוללנית רב מערכתית. לאחרונה, התפרסמו הנחיות לגבי טיפול סטנדרטי כוללני בחולי 14) SMA).
הבנת המנגנונים הביולוגיים במחלת SMA פותחת אופציות טיפוליות באמצעות שינוי מנגנונים מולקולריים: שינוי מנגנוני החיתוך, השעתוק והשפעה על תרגום SMN1 ו-SMN2.
עד כה ננקטו גישות מולקולריות שונות:
• הגברת הביטוי של החלבון האנדוגני FL-SMN המיוצר ע"י SMN2, באמצעות הגברת שעתוק SMN2 ע"י שחזור החיתוך התקין של SMN2 pre-mRNA, ייצוב FL-SMN והארכת SMN2D7 G.
• הגברת ייצור SMN באמצעות השתלת תאי אב.
• שיפור החיות של תאי העצב המוטורי באמצעות פקטורים נוירו טרופיים, כמו Cardiotropin ותכשירים נוירופרוטקטיביים כמו Riluzol ותרגול גופני.
בעולם מתקיימים מספר ניסויים קליניים עדכניים:
Histone Deacetylase Inhibitors: מעכבי דה-אצטילציה של היסטונים. ביטוי הגנים נמצא בחלקו תחת בקרה של תהליכי אצטילציה ודה-אצטילציה של היסטונים.
עיכוב תהליכי הדה-אצטילציה של ההיסטונים (HADC) גורם לחשיפת הכרומטין, והופך אותו זמין יותר לשעתוק. מעכבי HADC  הפועלים על SMN2 Promotor גורמים לעלייה בשעתוק SMN2 בתרבית תאים. בין החומרים שניתן לטפל בהם כיום בבני אדם: Sodium Butyrate שהוא חומר הנמצא בשימוש במחלות מטבוליות ו-Valproic Acid שהיא תרופה אנטי אפילפטית הנמצאת בשימוש נרחב. נמצא שתרופות אלו מעלות את ייצור
ה-L-SMN mRNA ורמת החלבון בתאים שהופקו מחולי .SMA שתי תרופות אלו מאושרות ע"י ה-FDA לשימוש בבני אדם. ניסוי קליני אקראי, כפול-סמיות בחולי SMA Type II הכולל טיפול משולב ארוך טווח ב-Valproic Acid ו-L-Carnitine (תוסף המקובל בזמן טיפול בחומצה וולפרואית הגורמת לירידת בייצור הקרניטין) נמצא כעת בסיום Phase II. תוצאותיו עדיין לא הושלמו (21-15).
ניסוי קליני אחר, אקראי כפול-סמיות שנערך במשך 13 שבועות בקרב 107 חולי SMA Type II שבו ניתן Phenyl Butyrate, לא הראה כל שיפור בתפקודם המוטורי של החולים כפי שהוערך באמצעות Hammersmith Modified Motor Scale (41). מעכבי HADC אחרים פוטנטיים יותר נמצאים כרגע בשלבי מחקר ראשוניים.

(Hydroxyurea) HU
תרופה אנטי-סרטנית הנמצאת בשימוש בחולי Sickle Cell Anemia נמצאה מגבירה ביטויו של FL-SMN ורמת החלבון בתאים מחולי SMA. בניסוי ראשוני בקרב 33 חולי SMA II-III נמצא שהתרופה בטוחה לשימוש, אך לא נמצא שיפור ביכולות המוטוריות או בתפקודי נשימה של החולים. כעת מתקיימים ניסויים מבוקרים יותר כדי לבדוק את יעילות התרופה (22, 33).
Neuroprotective Agents
Riluzole: מעכב שחרור פרהסינפטי של גלוטאמט, ובכך מונע השפעה טוקסית על קצות העצבים. הוכח כמגביר את אורך חיי העצב המוטורי בעכברי I SMA, אבל התפקוד המוטורי עצמו לא השתפר. בניסוי קליני שנערך בקרב חולים: שלושה חולים מתוך שבעה שקיבלו את הטיפול שרדו 25 חודש לעומת 3 שקיבלו תרופת דמי ששרדו רק 12 חודש. התרופה לא גרמה לתופעות לוואי
חמורות (23).
Albuterol: תרופה אגוניסטית בטא 2 אדרנרגית, בשימוש כתרופה
אנטי-אסטמטית. במחקר קליני פתוח, שהתבצע במשך 6 חודשים בקרב חולי SMA Type II-III נמצאה עלייה קלה, אך משמעותית במיומטריה ובתפקודי הריאה וכן במסת
השרירים (24).
Read-Through Compounds: נמצא שאמינוגליקוזידים מרחיבים את מסגרת הקריאה של הגן מעבר ל-Stop Codon ובכך מגדילים את (SMN2D7) וגורמים ליצירת חלבון SMND7 עם תוספת של 8 חומצות אמינו מתוך 16 החסרות, דבר הגורם ליצור חלבון יעיל יותר. בשלב זה נערכים מחקרים בחיות מעבדה בלבד (25).
Stem Cell Therapy: לתאי אב עובריים רבי פוטנציאל שהושתלו בחוט השדרה היכולת לשחזור תפקודיים עצביים במודל חיה עם מחלת הנוירון המוטורי. הוכח שהזרקה אינטרה-טקאלית של תאי אב גורמת לנדידת תאים אל הפרנכימה ולהגברת ייצור תאי אב מוטוריים בחיות מעבדה. בשלב זה מתוכנן ניסוי קליני בבני אדם (26).

צורות נדירות של מחלת הנוירון המוטורי

מדובר בצורות לא אופייניות הן מבחינה קלינית והן מבחינה גנטית הגורמות לתמונת דמוית SMA:
(Autosomal Dominant Proximal SMA) AD-SMA •
מחלה המתאפיינת בתמונה דמוית SMA המועברת בתורשה דומיננטית. הסימנים הקליניים מופיעים בשנות העשרים לחיים, כאשר יש מעורבות קרדיאלית ואף מוות פתאומי המופיעים שנים לאחר הופעת חולשת השרירים. ב-10% מהמקרים נמצאה מוטציה בגן LMNA, עובדה המשייכת מחלה זו לקבוצת
ה-Laminopathy Class I (72).
11q13-q21: SMRD-SMA with Respiratory Distress •
מדובר במחלה פרוגרסיבית המופיעה בינקות המוקדמת, שבה בולטת, בניגוד לצורה הקלאסית, מעורבות של הסרעפת (בצורה הקלאסית יש קודם מעורבות של שרירים אינטרקוסטאליים ורק בשלב מאוחר מאוד הסרעפת). הגן המעורב הוא Immunoglobulin Y-Binding Protein2.
Distal X-Linked Arthrogryposis
צורה מולדת פרוגרסיבית עם עיוות מוקדם של המפרקים.
לנוכח הרחבת התמונה הקלינית של SMA, חשוב לזכור שנוכחותם של סימנים קליניים נוספים שאינם בהכרח חלק מהמחלה, כמו מעורבות של מערכת עצבים מרכזית, מעורבות צרבלארית או מיופתית אינם שוללים את קיום המחלה. יש תיאורי מקרים שבהם קיימת מעורבות של הנוירון המוטורי העליון, מעורבות קרדיאלית, מוסקולוסקלטלית, רמות גבוהות של CK, מעורבות סגמנטלית בלבד ואף ביופסיית שריר האופיינית יותר למחלה מיופתית מאשר ל-Group Atrophy בנוכחות חסר בגן SMN1 (82).

סיכום
הבנת התהליכים הפתופיזיולוגיים של מחלת ה-SMA פתחה צוהר לאפשרויות חדשות לריפוי גנטי. מדובר בקבוצה של מחלות בעלות רקע גנטי מגוון שגורמות בסופו של תהליך לניוון של הנוירון המוטורי בקרן הקדמית של חוט בשדרה.
כל אפשרות טיפולית שתגרום להארכת חייו של הגרעין המוטורי בין שע"י מניעת האפופטוזיס, או ע"י תהליכים גנטיים שמתערבים במנגנונים התאיים ברמת ה-DNA, ה-RNA או התוצר החלבוני הסופי, עשויים להביא לידי ריפוי המחלה ובתחום זה מתרחש עיקר המחקר כיום.
יש לציין שזה שנתיים קיימת בארץ בדיקת סקר גנטית לאיתור נשאים למחלת ה-SMA.
כמו כן, ניתן טיפול במספר מרכזים רפואיים בחומצה וולפרואית בשילוב קרניטין (לא במסגרת מחקרית). כל התהליך נעשה תוך כדי מעקב אישי אחר השפעת התרופה על החולה הספציפי.

References
1. Cusin V, Clermont O, Gérard B, et al. Prevalence of SMN1 deletion and duplication in carrier and normal populations: Implication for genetic counseling. J Med Genet 2003;40(4):39

2. Saugier-Veber P, Drouot N, Lefebvre S, et al. Detection of heterozygous SMN1 deletions in SMA families using a simple fluorescent multiplex PCR method. J Med Genet 2001;38(4):240-243

3. Munsat TL, Davies KE. International SMA consortium meeting. (26-28 June 1992,Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2(5-6):423-428

4. Zerres K, Rudnik-Schöneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol 1995;52(5):518-523

5. Borkowska J, Rudnik-Schoneborn S, Hausmanowa-Petrusewicz I, et al. Early infantile form of spinal muscular atrophy (Werdnig-Hoffmann disease) with prolonged survival. Folia Neuropathol 2002;40(1):19-26

6. Gilliam TC, Brzustowicz LM, Castilla LH, et al. Genetic homogeneity between acute and chronic forms of spinal muscular atrophy. Nature 1990;345(6278):823-825

7. Ogino S, Leonard DG, Rennert H, et al. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy. Am J Med Genet. 2002;110(4):301-307

8. Brzustowicz LM, Lehner T, Castilla LH, et al. Genetic mapping of chronic childhood-onset spinal muscular atrophy to chromosome 5q11.2-13.3.Nature. 1990;344(6266):540-541

9. Bürglen L, Lefebvre S, Clermont O, et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene. Genomics 1996;32(3):479-482

10. Roy N, Mahadevan MS, McLean M, et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 1995;80(1):155-165

11. Hahnen E, Schönling J, Rudnik-Schöneborn S, et al. Wirth Missense mutations in exon 6 of the survival motor neuron gene in patients with spinal muscular atrophy (SMA). Hum Mol Genet 1997;6(5):821-825
12. Wirth B, Brichta L, Schrank B, et al. Mildly affected patients with spinal muscular atrophy are partially protected by an increased SMN2 copy number. Hum Genet 2006;119(4):422-428

13. Oprea GE, Krober S, McWhorter ML, et al. Plastin 3 is a protective modifi er of autosomal recessive spinal muscular atrophy. Science 2008;320:524-527

14. Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol 2007;22:1027-1049

15. Kernochan LE, Russo ML, Woodling NS, et al. The role of histone acetylation in SMN gene expression. Hum Mol Genet 2005;14:1171-1182

16. Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 2003;12:2481-2489

17. Chang JG, Hsieh-Li HM, Jong YJ, et al. Treatment of spinal muscular atrophy by sodium butyrate. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:9808-9813

18. Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. Valproic acid increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient cells. Ann Neurol 2003;54:647-654

19. Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. J Hum Genet 2004;12:59-65

20. Swoboda K. SMA CARNI-VAL TRIAL: Randomized double-blind placebo-controlled trial of L-carnitine and valproic acid in children with SMA type II. Presented at the 12th Annual International SMA Research Group Meeting, Boston, MA, June 19-21 2008

21. Mercuri E, Bertini E, Messina S, et al. Randomized double-blind, placebo-controlled trial of phenylbutyrate in spinal muscular atrophy. Neurology 2007;68:51-55

22. Liang WC, Yuo CY, Chang JG, et al. The effect of hydroxyurea in spinal muscular atrophy cells and patients. J Neurol Sci 2008, 268:87-94

23. Haddad H, Cifuentes-Diaz C, Miroglio A, et al. Riluzole attenuates spinal muscular atrophy disease progression in a mouse model.Muscle Nerve 2003;28:432-437

24. Kinali M, Mercuri E, Main M, et al. Pilot trial of albuterol in spinal muscular atrophy. Neurology 2002;59:609-610

25. Wolstencroft EC, Mattis V, Bajer AA, et al. A nonsequence- specifi c requirement for SMN protein activity: the role of aminoglycosides in inducing elevated SMN protein levels. Hum Mol Genet 2005;14:1199-1210

26. Corti S, Nizzardo M, Nardini M, et al. Neural stem cell transplantation can ameliorate the phenotype of a mouse model of spinal muscular atrophy. J Clin Invest 2008;118:3316-3330

27. Rudnik-Schöneborn S, Botzenhart E, Eggermann T, et al. Mutations of the LMNA gene can mimic autosomal dominant proximal spinal muscular atrophy. Neurogenetics 2007;8(2):137-142

28. Rudnik-Schöneborn S, Forkert R, Hahnen E, et al. Clinical spectrum and diagnostic criteria of infantile spinal muscular atrophy: further delineation on the basis of SMN gene deletion findings. Neuropediatrics 1996;27(1):8-15

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©