שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 66 > יתר לחץ דם משני המועבר בתורשה מונוגנית
דצמבר 2008 december | גיליון מס' 66 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות כליה ודרכי השתן
יתר לחץ דם משני המועבר בתורשה מונוגנית


ד"ר ליאור גוטלויב, גלית פומרנץ, רועי נדלר, ד"ר ענת אלקיים, ד"ר אבנר כהן, ד"ר ראובן שרוני, פרופ' אבישלום פומרנץ - היחידה למחלות כליה ויתר לחץ דם בילדים והיחידה לגנטיקה, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא; המרכז לבריאות הילד, קופת חולים כללית, פתח תקווה

הקדמה
בין הגורמים ליתר לחץ דם משני (Secondary Hypertension) נמצאת קבוצה של מחלות המועברות בתורשה מנדליאנית (Mendelian) ולהן מוטציה בגן בודד.
לסביבה יש השפעה זניחה על התפתחותו של יתר לחץ דם (יל"ד) משני לתורשה מונוגנית, לעומת השפעה ניכרת על השכיחות של יתר לחץ דם ראשוני (Essential Hypertension) (1).
ניסיונות רבים נעשו במטרה לבודד את הגנים האחראיים ליל"ד ראשוני ללא הצלחה. לנוכח עובדה זו הוסק כי הבסיס להתפתחות יל"ד ראשוני אינו הפרעה בגן בודד (הפרעה מונוגנית) אלא הפרעה הקשורה למספר גנים, לאינטראקציה ביניהם ולקשר בין הגנים השונים להשפעות סביבתיות (הפרעה פוליגנית) (4,3,2).
המנגנון הפתופיזיולוגי ברוב הצורות של יתר לחץ דם מונוגני מעכב עלייה בספיגת מלח הנתרן באבובית הדיסטלית של הנפרון ולהגדלת הנפח התוך-כלי (Volume Expansion). ספיגה מוגברת של מלח הנתרן יכולה להתרחש עקב פתולוגיה ראשונית במשאבות הנתרן הממוקמות בנפרון או על ידי פעילות מוגברת של הורמונים בעלי השפעה מינרלוקורטיקואידית. ספיגה מוגברת של מלח הנתרן באבובית תגרום לעלייה בנפח
התוך-כלי ולהתפתחות של יתר לחץ דם, העונה להגדרה הקלינית של-Salt-Sensitive Hypertension.
תוארו תשע מחלות העונות על ההגדרה של תסמונת יתר לחץ דם מונוגנית:
1. AME (Apparent Mineralocorticoid Excess Syndrome)
2. GRA (Type I Familial Hyperaldosteronism - Glucocorticoid
Remediable Aldosteronism)
3. Type II Familial Hyperaldosteronism
4. CAH (Type IV & Type V Congenital Adrenal Hyperplasia)
5. AMRM (Activating Mineralcorticoid Receptor Mutation)
6. Glucocorticoid Receptor Mutations
7. Liddle's Syndrome
8. Gordon's Syndrome
9. Hypertension Associated with Type E Brachydactyly
Garovic וחבריו הציעו חלוקה של התסמונות הללו לשתי קבוצות ע"פ ריכוז האלדוסטרון בפלזמה (2). Milford הציע חלוקה שונה: תסמונות מונוגניות הגורמות ליל"ד בשל אפקט מינרלוקורטיקואידי מול תסמונות מונוגניות הגורמות ליל"ד בשל ספיגת יתר של נתרן ללא קשר לפעילות מינרלקורטיקואידית (5). במאמר זה אומצה חלוקתו של Milford עם שינויים קלים.

פתופיזיולוגיה
ההורמונים המינרלוקורטיקואידיים מיוצרים בקליפת בלוטת האדרנל ולהם תפקיד חשוב בשמירה על ההומאוסטזיס של נפח הדם ולחץ הדם. השפעתם של ההורמונים המינרלוקורטיקואידיים על נפח ולחץ הדם נובעת מיכולתם להגביר את ספיגת מלח הנתרן באבובית הכליה ומשנית לכך את ספיגת המים. ההורמון המינרלוקורטיקואידי העיקרי הוא אלדוסטרון, ופעילותו מהווה 90% מסך הפעילות המינרלוקורטיקואידית.
בתסמונות מונוגניות הגורמות ליל"ד, מוטציה בגן בודד תגרום לעלייה בספיגת נתרן וכלור באבובית הדיסטלית של הנפרון. תופעה זו עשויה לנבוע מהשפעה ישירה על משאבות הנתרן או משינוי בפעילות המינרלוקורטיקואידים באבובית הרחוקה (5,2,1). פתולוגיות הקשורות בייצור ובהרס (Degradation) של מינרלוקורטיקואידים, שינויים בקולטן של הורמונים אלו, תפקוד לקוי של תעלות הנתרן באבובית הרחוקה וליקויים ברגולציה של Thiazide-Sensitive Sodium-Chloride Cotransporter נמצאו אחראיים להתפתחותו של יתר לחץ דם מונוגני.

תסמונות מונוגניות המתווכות על ידי מינרלוקורטיקואידים
EMA (Syndrome of Apparent Mineralcorticoid Excess)
פתוגנזה:
קורטיזול ואלדוסטרון הם אגוניסטים פוטנטיים של הקולטן המינרלקורטיקואידי (MCR) (2).
קישור כל אחד מהורמונים אלו ל-MCR יגרום להפעלה של תעלת הנתרן (ENaC) הנמצאת באבובית הרחוקה (Collecting Duct). הפעלת תעלות אלו תגרום לספיגה מוגברת של מלח הנתרן ומים (5).
קשירת אלדוסטרון וקורטיזול לקולטן היא בעלת אפיניות שווה. מכיוון שריכוז הקורטיזול בפלזמה גבוה מריכוז האלדוסטרון, קיים מנגנון הגנה בפני הפעלת יתר של ה-MCR ע"י קורטיזול. הגנה זו נוצרת על ידי אנזים, 11β Hydroxysteroid Dehydrogenase
(11β-HSD-2), שהופך קורטיזול לקורטיזון (Cortisone). הקורטיזון אינו נקשר לקולטן ה-MCR באבובית הכליה, לכן נמנעת הפעלת יתר של MCR ו-ENaC ע"י קורטיזול (9-6). הגן המקודד את 11β-HSD-2 נמצא על כרומוזום 16q22.
AME היא תסמונת אוטוזומלית רצסיבית המופיעה בגיל הילדות. ביטוייה הקליניים כוללים הפרעה בשגשוג (Failure To Thrive), יל"ד לא קבוע, היפוקלצמיה, היפוקלמיה, בססת מטבולית, אוסטאופניה ונפרוקלצינוזיס (7,6).



בתסמונת זו נספגות כמויות גדולות של מים ומלח באבובית הכליה הגורמות להרחבה של הנפח התוך-כלי ולדיכוי משני של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. בחולים הסובלים מ-AME נמצאות רמות נמוכות של רנין ואלדוסטרון בשל קיום מנגנון היזון שלילי (Negative Feedback) (9,01).
הגורם לתסמונת הוא מוטציה בגן המקודד את האנזים 11β-HSD-2. המוטציה מביאה לסינתזה של אנזים לא פעיל כך שזמן מחצית החיים של קורטיזול בדם עולה (9). הקורטיזול, שמצוי בריכוז גבוה בדם, נקשר ל-MCR וגורם להפעלתו. הפעילות העודפת של הרצפטור תגרום לספיגה בלתי מבוקרת של מים ומלח ובעקבות זאת לעלייה בנפח התוך-כלי וליל"ד (11-8) (טבלה 1, איור 1).
אבחנה
יש לחשוב על האבחנה של AME בנוכחות יל"ד משפחתי, רמות נמוכות של רנין, אלדוסטרון ואשלגן בסרום, ירידה בהפרשת הנתרן לשתן (FeNa), בססת וזמן מחצית חיים ארוך (1/2T) של קורטיזול בדם. האבחנה מתבצעת ע"י זיהוי ריכוז גבוה של מטבוליטים של קורטיזול בשתן במקביל לריכוז נמוך של מטבוליטים של קורטיזון בשתן (יחס מטבוליטים קורטיזול-קורטיזון גבוה בשתן) (11,9) (איור 2).
נוסף על כך, בנוכחות חשד קליני ל-AME יש לבצע בדיקת רמת ACTH ו-Dexamethasone Suppression Test כדי לשלול את הצורות השכיחות של יל"ד המלווה בבססת וריכוז נמוך של אשלגן בפלזמה (11,9).



טיפול
Dexamethasone - מונע הפרשת קורטיזול ובכך יעיל בתיקון ההיפוקלמיה (משוב שלילי להפרשת (ACTH. טיפול זה אינו יעיל באיזון של יל"ד. לא ברורה הסיבה לחוסר היעילות של דקסמתזון בשליטה על לחץ הדם.
Spironaloctone - טיפול במינונים גבוהים הניב תוצאות משביעות רצון בטיפול ביל"ד, בהיפוקלמיה ובאוסטאופניה. Amiloride נמצא גם הוא יעיל לטיפול ב-AME.
נוסף על הטיפול הפרמקולוגי יש להיעזר בתוספי אשלגן ולשמור על דיאטה דלת מלח (11-8,5,2).
Walker וחבריו מצאו ליקויים בפעילות האנזים 11β-HSD-2 במבוגרים הסובלים מיל"ד ראשוני (10). נוסף על כך, נמצאה רמה נמוכה של 11β-HSD-2 בשליה של תינוקות בעלי משקל לידה נמוך (SGA), אשר להם סיכוי גבוה יותר לפתח יתר לחץ דם במהלך חייהם. רמה נמוכה של 11β-HSD-2 נמצאה בקורלציה למשקל לידה נמוך. לשינויים אלו ברמות של 11β-HSD-2 יכולה להיות השפעה על התפתחות העובר במהלך ההיריון והתפתחותו של יתר לחץ דם בהמשך.
        Familial Hyperaldosteronism Type-I FH-I
פתוגנזה:
היפראלדוסטרוניזם ראשוני הוא אחת הסיבות השכיחות ליל"ד שניוני. אדנומה או היפרפלזיה בבלוטת האדרנל גורמות להפרשה לא מבוקרת של אלדוסטרון, ומשנית לכך לעלייה בלחץ הדם.
Mosso וחבריו דיווחו כי השכיחות של היפראלדוסטרוניזם ראשוני יכולה להגיע ל-13%-8% מהחולים הסובלים מיל"ד בדרגות הקשות (12).
צורות משפחתיות של היפראלדוסטרוניזם ראשוני (FH) נדירות יותר. FH-I מוכרת גם בשם ARG (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism).
ARG היא המחלה הראשונה שזוהתה כמחלת יל"ד מונוגני (2).



מנגנון התורשה של FH-I הוא אוטוזומלי דומיננטי עם חדירות מלאה. ההפרעה הגנטית מאופיינת בהימצאות גן כימרי בכרומוזום 8q21. גן כימרי זה מכיל את הסגמנט המקודד את ה-11-β-Hydroxylase (האנזים האחראי לסינתזה של קורטיזול) ואת הסגמנט המקודד את האנזים אלדוסטרון-סינתטז (14,13,5). GRA הוא הגן ההיברידי בעל פרומוטור המגיב ל-ACTH, ומייצר אנזים המסנתז אלדוסטרון. בעקבות כך רמות אלדוסטרון תלויות ברמת ACTH, ללא קשר לרמת רנין או מאזן המלחים בגוף. התוצר של גן זה הוא אנזים עם פעילות אלדוסטרון סינתטז שמיוצר אקטופית ב-Zona Fasciculata במקום ב-Zona Glomerulosa. הבקרה על פעילותו של אנזים זה מתבצעת באמצעות ה-ACTH ולא על ידי אנגיוטנסין II (15,14,5). היות וריכוז ה-ACTH בנסיוב אינו קבוע אלא נתון לתנודתיות יומית, בזמן השפל של ריכוז ה-ACTH יש הפחתה בייצור האלדוסטרון, ועל כן ההיפוקלמיה והבססת המופיעות במחלה זו אינן חמורות במיוחד (טבלה 1, איור 1) (15).
אבחנה
המחלה מתאפיינת ביל"ד בינוני עד קשה מגיל צעיר, סיפור משפחתי של יל"ד ואירועים מוחיים (CVA). בדיקות מעבדה יראו היפוקלמיה לא חמורה (קיימת ב-50% מהחולים), רמת אלדוסטרון מוגברת עם רמה נמוכה של רנין. חומרת יל"ד וההיפוקלמיה משתנות בין חולה לחולה (13).
ההבחנה בין הצורה המשפחתית לבין הצורה הלא משפחתית מתבצעת על ידי חישוב היחס בין ריכוז אלדוסטרון ורנין בפלזמה. יחס גדול יותר מ-30 בשילוב עם רמת אלדוסטרון גבוהה מ-0.42nmol/day (15ng/dl) מקובל כבדיקת סקר חיובית (16).
אשרור האבחנה מתבצע על ידי מדידת כמות אלדוסטרון באיסוף שתן של 24 שעות. רמת אלדוסטרון גבוהה מ-1ng/day עם הפרשת נתרן גדולה יותר מ-20mEq/day ורמת רנין נמוכה מ-1ng/dl/h מקובלות כמספיקות לאבחון היפראלדוסטרוניזם ראשוני (16).
האבחנה של GRA תתבצע (נוסף על רמת רנין נמוכה ורמת אלדוסטרון גבוהה, היפוקלמיה, בססת, הפרשה נמוכה של סודיום בשתן) גם בנוכחות של רמות נמוכות של אנגיוטנסין II ועלייה ברמות של 18-Oxotetrahydrocortisol בשתן ויחס של 18-Hydroxycortisol: Tetrahydroaldosterone Ratio מוגבר בשתן.
האבחון הסופי של GRA מבוצע כיום באופן גנטי על ידי מציאת הגן הכימרי בשיטת Southern Blot, זאת במקום ביצוע Dexamethasone Suppression Test אשר היה נהוג בעבר.

טיפול
הטיפול המקובל הוא מתן מינונים נמוכים של גלוקוקורטיקואידים, ספירונולקטון (אשר חוסם את הקישור של אלדוסטרון ל-MCR), ואמילוריד (המעכב את תעלת ENaC) (16,15). טיפול בתיאזידים אינו מומלץ כתרופת קו ראשון בגלל הסיכון להחמרה של היפוקלמיה, משנית לעליית כמות הנתרן המגיעה אל האבובית המאספת הקורטיקלית של הכליה (מסירה דיסטלית של נתרן). ניתן להשתמש בהם בשילוב עם ספירונולקטון כדי לשלוט טוב יותר בלחץ הדם (15,13).
חולים הסובלים ממחלה זו נמצאים בסיכון גבוה יותר לאירועים מוחיים משנית לדימום ממפרצת בכלי דם מוחיים. מומלץ לבצע בכל החולים הללו Cerebral MR Angiogram (15,5).
II-HF (Familial HyperAldosteronism – Type II)
פתוגנזה: צורה נוספת של של יל"ד מונוגני היא FH-II. בשונה מ-FH-I, מדובר בהיפראלדוסטרוניזם ראשוני שלא מגיב לטיפול בדקסמתזון. החולים הסובלים מ-FH-II אינם שונים קלינית מהחולים הסובלים מהיפרפלזיה אדרנלית דו-צדדית (18,17). FH-II תוארה לראשונה על ידי Stowasser וחבריו בשנת 1993.
הפגם הגנטי שגורם ל-FH-II ממוקם בכרומוזום 7p22 (19,18).



אבחנה: בחולים עם יל"ד בגיל הצעיר, היפוקלמיה וסיפור משפחתי של יל"ד, יש לשקול בדיקת סקר למחלות גנטיות הגורמות היפראלדוסטרוניזם ראשוני (2).
חשוב להבדיל בין FH-I לבין FH-II מכיוון שהטיפול בחולים אלו שונה. בדיקה גנטית לחיפוש הגן הכימרי הראתה 100% רגישות וסגוליות לאבחון FH-I (91).
טיפול
ב-FH-I מתן גלוקוקורטיקואידים מונע את ייצור היתר של אלדוסטרון, ומביא לירידה בלחץ הדם. לעומת זאת, ב-FH-II מתן גלוקוקורטיקואידים אינו משפיע על לחץ הדם אך טיפול בספירונלוקטון נמצא יעיל מאוד (19) (טבלה 1, איור 1).
(Congenital Adrenal Hyperplasia) CAH
פתוגנזה: CAH כוללת קבוצה של פגמים אנזימטיים הגורמים לתסמונות המתבטאות בירידה בייצור של קורטיזול. התסמונת מועברת בצורה אוטוזומלית רצסיבית (20).
בשל פגמים אנזימטיים אלו רמות הקורטיזול בסרום נמוכות, והעלייה המשנית של ACTH גורמת להגברת הייצור של ההורמונים האדרנליים. חסר האנזים Hydroxylase (2A12pyc, הצורה השכיחה שגורמת ל-CAH) אינו מלווה ביתר לחץ דם.
שתי הצורות של CAH שמלוות ביל"ד הן: 11-β-Hydroxylase Deficiency (CAH-IV) ו-17-α-Hydroxylase Deficiency (CAH-V) (5,2) (איור 3).
ב-CAH יש פגיעה בייצור קורטיזול, עלייה בהפרשת ACTH (במנגנון היזון חיובי), עלייה ברמות דאוקסיקורטיקוסטרון (DOC), שהינו בעל פעילות מינרלוקורטיקואידית. עליית לחץ הדם מלווה בהיפוקלמיה כבר בינקות.
פעילות היתר האנדרוגנית עוזרת להבחין באופן קליני ומעבדתי בין שתי הצורות.
CAH-IV
בצורה זו קיים פגם גנטי בכרומוזום 8q21. המוטציה בגן מביאה לחסר באנזים 11-β-Hydroxylase. חסר באנזים יגרום לעלייה ברמת הפרקורסורים של ההורמונים האנדרוגניים. מבחינה קלינית ניתן לראות ויריליזציה בנשים והתבגרות מינית מוקדמת בבנים. מעבר לכך, חסר באנזים זה יגרום לעלייה ברמות ה-DOC ויתר לחץ דם (20).
CAH-V
הפגם הגנטי הוא מוטציה בכרומוזום 10q24.3, שביטויה חסר באנזים 17-α-Hydroxylase. חסר האנזים פוגע בייצור הקורטיזול וההורמונים האנדרוגניים. הביטוי הקליני של הפגם האנזימטי הוא איחור בהתפתחות המינית אצל ילדות כולל אמנוריאה ראשונית ו-Ambiguous Genitalia בזכרים, כמו גם יתר לחץ דם (20,5,2).
עלייה בפרקורסורים סטרואידיים בעלי פעילות מינרלוקורטיקואידית מביאה ליל"ד, היפוקלמיה ובססת מטבולית. מציאת פרוקוסורים אנדרוגניים בשתן של הילדים הסובלים
מ-CAH-IV מבדיל אותם מאלו הסובלים מ-CAH-V. כמו כן, קיימת גם אפשרות של מיפוי גנטי ומציאת המוטציות (5,2).
הטיפול ב-CAH הוא מתן סטרואידים לדיכוי הגירוי ההיפופיזרי להפרשת ACTH וליצירת הפרקורסורים הסטרואידיים בעלי פעילות מינרלוקורטיקואידית. בצורה של CAH-V מקובל להוסיף גם הורמוני מין (20) (טבלה 1, איור 1).
Glucocorticoid Receptor Mutations
פתוגנזה: בתסמונת זו תפקוד הרצפטור לגלוקוקורטיקואידים לקוי, וקיימת ירידה בזיקה (אפיניות) של קורטיזול לקולטן. עקב כך, במנגנון היזון חיובי, יש עלייה בייצור ובהפרשה של קורטיזול ואנדרוגנים אדרנליים.
הזמינות גבוהה של קורטיזול מביאה לסטורציה של האנזים
11β-HSD-2. עודף הקורטיזול, שלא יעבור מטבוליזם לקורטיזון על ידי האנזים, יגרום להפעלה לא מבוקרת של MCR, לספיגה מוגברת של מלח באבובית הדיסטלית, ומשנית לכך עלייה בלחץ הדם.
התורשה משתנה על פי סוג המוטציה, וקיימות צורות אוטוזומליות דומיננטיות ואוטוזומליות רצסיביות. חומרת הממצאים המלווים ולחץ הדם תלויה בסוג הפגיעה הרצפטוריאלית. מוטציות הגורמות לאינאקטיבציה מלאה של הקולטן אינן מאפשרות
חיים (22,21).
אבחנה
לרוב המחלה תתבטא כבר בתקופת הינקות. חולים אלו יסבלו מיתר לחץ דם, היפוקלמיה, בססת, והיפראנדרוגניזם (עקב עלייה בהפרשת אנדרוגנים אדרנליים). הקליניקה של חולים אלו אינה כוללת סימנים קושינגואידים בשל עמידות הרצפטור. רמות רנין ואלדוסטרון בפלזמה נמוכות משמעותית. ניתן למצוא רמות גבוהות של קורטיזול בסרום ובשתן (22,21).
טיפול
הטיפול בחולים אלו לא יכלול גלוקוקורטיקואידים בשל עמידות הקולטן לגלוקוקורטיקואידים. קיימת תגובה לטיפול באנטגוניסטים ל-MCR.
MRMA (Activating Mineralcorticoid Receptor Mutation)
פתוגנזה: יל"ד יופיע בפחות מעשרה אחוזים מכלל ההריונות. יל"ד מעלה את התחלואה והתמותה הן של האם והן של העובר. הסיבות ליל"ד בהיריון אינן ברורות. Lifton וחבריו תיארו משפחה עם מוטציה מסוג Missense, בגן ל-MCR הגורמת ליל"ד בגיל ילדות. כל בני המשפחה אשר סבלו מפגם גנטי זה פיתחו יל"ד לפני גיל 21 שנים, שלווה ברמות נמוכות של רנין ואלדוסטרון והחמרה בערכי לחץ הדם במהלך הריונות (25,24,23).
המוטציה פוגעת באתר קשירת הליגאנד. הפגם המולקולרי הוא החלפה של לאוצין בסרין בקודון 810 (S810L). בדיקות ביוכימיות הדגימו הפעלה רציפה של הקולטן המוטנטי, כמו גם השפעה אגוניסטית של הורמונים סטרואידליים חסרי קבוצת 21-Hydroxylase, אשר באופן תקין פעילותם היא אנטגוניסטית, כדוגמת קורטיזון ופרוגסטרון (25,24). בזמן ההיריון רמות הפרוגסטרון בפלזמה עולות עד פי 100. בנשים בריאות צפויה ירידה בערכי לחץ דם בהיריון עקב פעילותו האנטגוניסטית של פרוגסטרון על ה-MCR. נשים עם AMRM פיתחו יל"ד קשה בזמן הריונן עקב הפעלה רציפה של הקולטן המוטנטי על די
פרוגסטרון (25).
Rafestein וחבריו הדגימו כי קורטיזון יכול להפעיל את הקולטן המוטנטי בצורה קבועה ובכך לגרום לספיגת נתרן ומים גדולה. מכניזם זה יכול להסביר את יל"ד הקשה בזכרים צעירים ובנשים שאינן בהיריון (24).
טיפול
כל המקרים שתוארו עד היום לא לוו בפרוטאינוריה, בצקות או שינויים נוירולוגיים, ממצאים קליניים המבדילים אותם מפרה-אקלמפסיה. למרות הבדלים אלו, הטיפול בשני המקרים הוא יילוד העובר או הפסקת היריון, שמפחיתים באופן ניכר את רמת הפרוגסטרון ומביאים לירידה בלחץ הדם (25) (טבלה 1, איור 1).
עד היום לא נמצא פרוטוקול טיפולי לחולים אלה, במיוחד לזכרים ולנשים שאינן בהיריון. בשל רמות האלדוסטרון הנמוכות, החולים הללו אינם מגיבים לטיפול הסטנדרטי, המיועד להפחית עוד יותר את פעילות הקולטן. חשוב לציין כי קיימת הוראת נגד למתן ספירונולקטון, המחמיר את לחץ הדם בחולים אלה (25).

תסמונות מונוגניות המתווכות על ידי הפרעות טובולריות (ללא אפקט מינרלוקורטיקואידי)
 Liddle's Syndrome
פתוגנזה: בשנת 1963 תיאר Liddle קבוצת חולים שסבלו מיל"ד מגיל ילדות והיה להם סיפור משפחתי של יל"ד, מלווה בהיפוקלמיה, בססת מטבולית, רמות רנין ואלדוסטרון נמוכות ולעתים היפרקלצוריה, ושלא הגיבו לטיפול בספירונולקטון, אך הגיבו היטב למשתנים מקבוצת תיאזידים ול-Triamterene (62).
השערתו הייתה כי חולים אלו לא סבלו מפעילות מינרלקורטיקואידית מוגברת, אלא מפגם באבובית הכליה, שגורם לספיגת יתר של נתרן, כלור ומים.
חולה בתסמונת זו, שעבר השתלת כליה עם ריפוי מלא, חיזק את ההשערה שמדובר בפגיעה הממוקמת לכליה (27).
תסמונת אוטוזומלית דומיננטית זו נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן המקודד את תעלת הנתרן האפיתליאלית (ENaC) הנמצאת בתאים העיקריים (PC) של אבובית הכליה (30-26).
תעלת ה-ENaC מורכבת משלוש תת-יחידות: α ,β ו-γ. המוטציה פוגעת באחת משתי התת-יחידות β או γ, ומונעת את הקישור ל-Nedd 4. הפגיעה בקישור ל-Nedd 4 תמנע אנדוציטוזה של התעלה לתוך התא ותמנע את פירוקה על ידי היובוקוויטין (30,29).
אבחנה: הביטוי הקליני בחולים אלה הוא יל"ד קשה מגיל ילדות, היפוקלמיה, בססת מטבולית ולעתים היפרקלצוריה. חולים שאינם מטופלים, נוטים לפתח סיבוכים קרדיו-וסקולריים עם תמותה גבוהה.
בבדיקות מעבדה ניתן למצוא רמות רנין ואלדוסטרון נמוכות ורמת אלדוסטרון נמוכה בשתן. ההיפוקלמיה והבססת המטבולית מתפתחות כתגובה לספיגה המוגברת של נתרן לתאים, בהיעדר אניון, תופעה הגורמת להיווצרות מטען חשמלי שלילי בחלל האבובית, שמעודד הפרשת אשלגן ומימן לתוך האבובית (31,30) (טבלה 1, איור 1).
טיפול: הטיפול בתסמונת כולל דיאטה דלת מלח ומתן תרופות המעכבות את תעלת ה-ENaC, כמו Amiloride או Triametrene, המפחיתות את לחץ הדם ומתקנות את הבססת המטבולית. מתן ספירונולקטון אינו יעיל, כיוון שפעילות תעלת ה-ENaC אינה מווסתת על ידי אלדוסטרון (29,28).
Gordon's Syndrome
פתוגנזה: התסמונת על שם גורדון מוכרת גם בשם Pseudohypoalodosteronism-Type II או Familial Hyperkalemic Hypertension. תסמונת זאת מאופיינת על ידי היפרקלמיה, חמצת מטבולית ויתר לחץ דם. מאחר שחולים אלו מגיבים לטיפול במינונים נמוכים של תיאזידים התסמונת ממוקמת לפגם באבובית הרחוקה (DCT).
החולים סובלים מקומה נמוכה, פגיעה בהתפתחות האינטלקטואלית, פגיעה בהתפתחות הדנטלית, חולשת שרירים, יל"ד המתחיל בגיל ההתבגרות וסיפור משפחתי של יל"ד, היפרקלמיה חמצת מטבולית היפרכלורמית, FeNa נמוך, היפרקלציאוריה, רמת רנין נמוכה, רמת אלדוסטרון מוגברת בנוכחות תפקוד כלייתי תקין. לרוב יל"ד אינו מתפתח בגיל הילדות, ואילו היפרקלמיה מתבטאת כבר בשנים הראשונות לחיים (33,32).
התסמונת מועברת במנגנון הורשה אוטוזומלי דומיננטי. הפגיעה הגנטית ממוקמת בכרומוזום 17p11-q21. הגנים מקודדים את פעילות הקינאזות 1WNK ו-WNK4, השייכות למשפחת הסרין-טריאונין קינאז. קינאזות אלו משפיעות על פעילות קו-טרנספורטר נתרן-כלור (NCC) באבובית הרחוקה. יש לציין כי הפגיעה היא בטרנספורטר עצמו (35-33).
הקינאזה WNK4 מעכבת את ספיגת הנתרן על ידי עיכוב ישיר של NCC, ואילו WNK1 משפיעה על ה-NCC דרך WNK4. המוטציה בגנים 1WNK וב-WNK4 מונעת ויסות זה וגורמת לספיגת יתר של נתרן, כלור ומים, שגורמים להגדלת הנפח התוך-כלי ולהתפתחות יל"ד. WNK1 מגביר את ספיגת הנתרן לא רק על ידי הפעלת NCC, אלא גם על ידי השפעה על משאבת ה-ENaC דרך SGK1. ככל הנראה, קיימות עוד שתי צורות מונוגניות לתסמונת גורדון, שגורמות לקליניקה שלא דרך פגיעה בקינאזות WNK1 או WNK4 (35-32).
הנתרן מהווה את הכוח המניע להפרשת אשלגן באבובית המאספת הקורטיקלית. היפרקלמיה מתפתחת כתוצאה מירידה בכמות הנתרן המגיע אל האבובית המאספת הקורטיקלית. מעבר לכך ידוע של-WNK4 יש השפעה מעכבת על משאבת אשלגן ((ROMK התורמת להתפתחות של היפרקלמיה (35)
(טבלה 1, איור 1).
אבחנה: לחולים אלו יש היפרקלמיה וחמצת מטבולית, רנין נמוך בפלזמה ואלדוסטרון מוגבר משנית להיפרקלמיה, למרות נפח תוך-כלי גבוה. ה-GFR תקין בניגוד לצורות שונות של RTA. היפרקלציאוריה קיימת בחלק מהצורות של תסמונת על שם גורדון.
טיפול
הטיפול בחולים הסובלים מתסמונת על שם גורדון היא דיאטה דלת מלח, שלרוב מתקנת את יל"ד וההיפרקלמיה. הטיפול בתיאזידים מעכב את ספיגת מלח הנתרן על ידי חסימת פעילות הקו-טרנספורטר נתרן-כלור באבובית הדיסטלית של הכליה (36).

תסמונות מונוגניות המתווכות במנגנון לא ידוע (ללא אפקט מינרלוקורטיקואידי)

Hypertension Associated with Type E Brachydactyly
תסמונת נדירה זו תוארה במספר משפחות ממוצא טורקי וצפון אמריקאי, במנגנון הורשה אוטוזומלי דומיננטי. המוטציה מופתה לכרומוזום 12p. ביטויי התסמונת כוללים קומה נמוכה, אצבעות קצרות (ברכידקטילי) ויתר לחץ דם. חולים אלו מדגימים עלייה ששיעורה עד 50 ממ"כ בלחץ הדם הממוצע בסביבות גיל 50 שנים. בתסמונת זו יתר לחץ הדם אינו על בסיס עודף נפח אלא דומה במאפייניו ליל"ד ראשוני, במנגנון נוירוגני עם ירידה בנפח תוך-כלי (Contracted Blood Volume). הבנת המנגנון של יצירת יתר לחץ דם בחולים אלו עשויה לעזור בהבנת הפתוגנזה של יל"ד ראשוני.

סיכום
במחלות יל"ד מונוגני קיימים שלושה מנגנונים המובילים, בסופו של דבר, לספיגת יתר של נתרן ומים ובכך להגדלת נפח הפלזמה והתפתחות יל"ד (טבלה 1). המנגנון הראשון משתייך למוטציות הגורמות לחסרים אנזימטיים המווסתים את הפעילות ואת תהליך הביוסינתזה של ההורמונים הסטרואידיים. חסר אנזימטי זה מביא לידי הצטברות של פרקורסורים סטרואידיים בעלי פעילות מינרלקורטיקואידית חזקה (CAH, AME). המנגנון השני המתייחס לפעילות יתר של הקו-טרנספורטר נתרן-כלור או פעילות יתר של ה-MCR. מצבים אלה יכולים לדמות מצב של הבעת יתר של מינרלקורטיקואידים (תסמונת על שם לידל, תסמונת על שם גורדון ו-AMRM). שני המנגנונים הללו גורמים לספיגת יתר של נתרן ומים המובילים להגדלת נפח הפלזמה ולהתפתחות יל"ד בנוכחות רמות נמוכות של רנין ואלדוסטרון. המנגנון השלישי מאופיין בייצור יתר של אלדוסטרון החומק ממנגנוני הפיקוח והוויסות הרגילים ובכך גורם לספיגת יתר של נתרן ומים והתפתחות יל"ד המלווה ברמות רנין נמוכות אך רמות אלדוסטרון גבוהות (FH-I ו-FH-II).
קיימים תבחינים גנטיים לאבחון מוטציות ספציפיות הגורמות ליתר לחץ דם. תבחינים אלו מצויים בשימוש קליני או מחקרי. מידע על תבחינים קליניים ניתן למצוא באתר www.genetest.org.


References

1. Luft FC. Monogenic hypertension: Lessons from the genome. Kidney Int 2001;60:381-390
2. Garovic VD, Hillard AA, Turner ST. Monogenic forms of low rennin hypertension. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2(11):624-630
3. Laurel JM. Large scale search for genes predisposing to essential hypertension. Am J Hypertens 2003;16:163-166
4 Samani NJ. Genome scans for hypertension and blood preasure regulation. AM J Hypertes 2003;16:167-171
5. Milford DV. Investigation of hypertension and the recognition of monogenic hypertension. Arch Dis Child 1999;81:452-455
6. Batista MC, Mendonca BB, Kater CE, et al. Spironolactone-revesable rickets associated with 11β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency syndrome. J Pediatr 1986;109:989-993
7. Honour JW, Dillon MJ, Levin M, et al. Fatal, low rennin hypertension associated with disturbance of cortisol metabolism. Arch Dis Child 1983;58:225-229
8. Milford DV, Shackelton CHL, Stewart PM. Mineralcorticoid hypertension and congenital deficiency of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase in a family with the syndrome of "apparent" mineralcorticoid excess. Clin Endocrinol 1994;43:241-246
9. Mune T, et al. Human hypertension caused by mutations in the kidney isoenzime of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Nat Genet 1995;10:394-399
10. Walker BR, Stewart PM, Shackelton CHL, et al. Efficient inactivation of cortisol by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase in essential hypertension. Clin Endocrinol 1993;39:221-227
11. Stewart PM, Murray BA, Mason JI. Human kidney 11β-hydroxysteroid dehydrogenase. J Clin Endocrinol 1994;70:480-484
12. Mosso, et al. Diagnosis of primary Aldosteronism and hypertensive disease. Hypertension 2003;42:161-165

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©