שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
לקביעת פגישה וירטואלית עם נציג, לחצו כאן
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Eye Update - גליון מס' 7 > השתלת רשתית בבני אדם: תקווה חדשה לחולי מחלות רשתית ניווניות
דצמבר 2008 December | גיליון מס' 7 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחקרים קליניים
השתלת רשתית בבני אדם: תקווה חדשה לחולי מחלות רשתית ניווניות


ד"ר איתן לבני - מחלקת עיניים, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה

מחלות רשתית ניווניות הן מחלות הפוגעות בקולטני האור - תאי הקנים והמדוכים, בשכבת האפיתל הפיגמנטי או שילוב של פגיעה בקולטנים ובאפיתל הפיגמנטי. מחלות אלו כיום הן חשוכות מרפא. מתוך מחלות אלו, השכיחות ביותר הן נמ"ג - ניוון מקולרי תלוי גיל (AMD) ורטיניטיס פיגמנטוזה (RP).
ניוון מקולרי תלוי גיל היא מחלה שבה מצטברים משקעים במקולה, באזור שכבת האפיתל הפיגמנטי (RPE), המכונים "דרוזן". בשלבים מאוחרים של המחלה ניתן למצוא "אטרופיה גאוגרפית" במקולה.
רטיניטיס פיגמנטוזה היא שם כולל למספר מחלות ניווניות, שבהן יש פגיעה בתאי קולטני האור ובשכבת האפיתל הפיגמנטרי. בקבוצת מחלות זו ניתן למצוא תורשה גנטית מסוג - AR ,AD, dekniL-X ולעתים המחלה הינה ספורדית, ללא תבנית ברורה של העברה גנטית.
מספר ניסיונות להשתלת מקטעי רשתית נעשו בחיות מעבדה בשנים האחרונות (8-2, 12-10). באוגוסט 2008 התפרסם מאמר ב-American Journal of Ophthalmology (1), המתאר לראשונה השתלות של מקטעי רשתית בבני אדם. במחקר, שבוצע ע"י Radtke וחבריו, נלקחו מקטעי רקמת רשתית עם ה-RPE הצמוד לה מעוברים אנושיים בני 15-10 שבועות לאחר הפלה יזומה. מקטעי רשתית אלו הושתלו ב-10 חולים: 6 חולים עם RP ו-4 חולים עם AMD.
לכל החולים הייתה חדות הראייה בעין המנותחת 6/60 או פחות לפני ההשתלה.

פרוצדורת ההשתלה
מכל עין של תורם עוברי נלקח שתל בגודל של 2 מ"מ עד 5 מ"מ, הכולל מקטע רשתית עם ה-RPE שלו.
בעין המושתלת בוצע ניתוח כריתת זגוגית, ולאחריו בוצעה רטינוטומיה בקרבת הפוביאה. שתל רשתית התורם הוכנס דרך הרטינוטומיה לאזור התת-רטינלי, בין הרשתית המקורית לבין ה-RPE המקורי של החולה, באזור המקולרי (תמונה 1).



השתל הוחדר ,בצורתו הטבעית, ללא דחיפה או משיכה, ע"י מכשיר שפותח בלעדית למטרה זו. לאחר החדרת השתל, הרטינוטומיה נסגרה בעזרת שימוש באנדולייזר.
לא ניתנו תרופות מונעות דחיית שתל כלשהן לאף אחד מהחולים. שישה מהחולים טופלו בחמצן לאחר הניתוח, בשל ההנחה כי ריכוז גבוה של חמצן לאחר הניתוח יגדיל את הסיכוי לקליטה מוצלחת של השתל. אותם שישה חולים צפו בתמונות וידאו המורכבות מנקודות, קווים וצבעים שונים. צפייה זו נעשתה מדי יום ביומו, על פי התאוריה הגורסת כי יש חשיבות לגירוי ויזואלי לצורך יצירת סינפסות רטינליות חדשות (9).

תוצאות
לא נצפו דחיות שתל באף אחד מן החולים לאחר שנה מיום ההשתלה. חולה אחד בלבד נבדק גם לאחר 5 שנים מיום ההשתלה, ולא נצפתה דחיית שתל.
בכל החולים והעוברים התורמים בוצע Typing של ה-HLA. בכל המקרים הייתה שונות גנטית בין ה-HLA של התורם והנתרם.
ב-50% מהחולים אף זוהו נוגדנים נגד ה-HLA של התורם, ובכל זאת לא נצפתה דחיית שתל באף אחד מהחולים. התאוריה היא כי ה-Blood-Retina-Barrier מנע מנוגדנים אלו לחדור לרשתית המושתלת ולתקוף אותה.
כמו-כן, במהלך המחקר עברו כל החולים צילומי FA, שבהם לא נצפו דליפות (תמונה 2). משמעות הדבר, שככל הנראה ה-RPE המקורי והמושתל שמרו על Blood-Retina-Barrier תקין.



ב-7 מתוך עשרת החולים, נצפה שיפור בחדות הראייה לאחר שלושה חודשים מיום ההשתלה וכן לאחר שנה מיום ההשתלה (טבלה 1, טבלה 2).
חולה אחד בלבד נבדק גם לאחר 5 ו-6 שנים מיום ההשתלה, וזוהה שיפור בחדות ראייה גם לאחר זמן ממושך זה.
יש לציין שבכל החולים בוצע ניתוח הסרת ירוד בעין הנבדקת בפרוצדורה נפרדת לפני ביצוע ההשתלה, כדי שלא יהיה ניתן לשייך החמרה או הטבה בשיפור הראייה למשתנה זה.



משתנים נוספים, כגון: גודל השתל, גיל העובר התורם, זמן מקציר הרשתית עד להשתלה והסוג הספציפי של ה-PR
(AD, AR, X-Linked) נבדקו גם הם. לא הודגם קשר מובהק בין משתנים אלו לבין תוצאות הניתוח.

מהם המכניזמים המסבירים שיפור ראייה בחולים אלו?
מספר מחקרים הדגימו כי יצירת סינפסות חדשות בין הרשתית המושתלת למקורית הינה אפשרית:
בעבודה שפורסמה ע"י Mclaren וחבריו (3) הוכח, בעזרת שימוש בטכניקות היסטוכימיות ואימונולוגיות, כי מקטעי רשתית עוברית שהושתלו בעכברים עברו התמיינות לתאי קנים, שעברו אינטגרציה עם הרשתית המקורית ואף יצרו קשרים סינפטיים עם הרשתית המקורית.
במחקר אחר שנערך ע"י Sieler וחבריו (4) הוכחה בניית קשרים סינפטיים חדשים בין הרשתית המושתלת למקורית. במחקר זה הוחדרו וירוסים ממשפחת וירוסי הכלבת
ל-(Superior Colliculus) SC במוח העכבר. וירוס זה עובר מעצב אחד למשנהו דרך הסינפסות. בקבוצת העכברים שלא עברו השתלת מקטע רשתית, נצפתה התפשטות הווירוסים לרשתית באותו הצד של ה-SC הנבדק, ע"י תנועה רטרוגרדית לכיוון הרשתית, כמצופה.
בקבוצת העכברים מושתלי הרשתית נצפו וירוסים גם בתאי הרשתית המושתלת, ומשמעות הדבר שיש קשרים סינפטיים בין הרשתית המקורית למושתלת.
במחקר שנערך ע"י Woch וחבריו (2), הושתלו מקטעי רשתית עוברית בעכברים מסוג RCS - עכברים לבקנים עם פעילות רטינלית ירודה. לאחר השתלת הרשתית נחשפו עיני העכברים לגירוי אור, וה-VEP נבדק ב-Sup Colliculus.
בעכברי RCS שלא עברו ניתוח כלשהו, לא נרשמה כל פעילות חשמלית ב-SC לאחר גירוי אור (תמונה 3).
בעכברי RCS שעברו את ניתוח ההשתלה, נרשמה פעילות VEP ב-SC לאחר גירוי אור ב-66% מהמקרים (תמונה 4).
הפעילות החשמלית שנרשמה ב-SC, אף הייתה ממוקדת ב-SC באזור הספציפי המעוצבב ע"י הרשתית שתחתיה מוקם השתל, ובאזורים אחרים ב-SC שמשויכים לאזורי רשתית ללא מקטע מושתל, לא נרשמה כל פעילות חשמלית בתגובה לגירוי אור.
קבוצת הביקורת כללה ניתוח כריתת זגוגית, רטינוטומיה ואנדולייזר, ללא השתלת מקטע רשתית.
התוצאות מפתיעות: בעכברים שעברו ניתוח ללא השתלת מקטע רשתית כן נצפתה פעילות ב-SC (לעומת העכברים שלא עברו ניתוח), אך פעילות זו לא הייתה ממוקדת ב-SC לאזור ספציפי אלא מפושטת. הפעילות החשמלית בתגובה לגירוי אור אף הייתה בעלת אמפליטודה נמוכה יותר ובעלת Latency ארוך יותר יחסית לעכברים מושתלי הרשתית. ההנחה שניתנה ע"י החוקרים היא שהניתוח עצמו גרם לשחרור Trophic Mediators שתרמו להגברת פעילות הקנים ברשתיות פגועות אלה. בניסויים נוספים שנערכו על עיני עכברים (5) ועל עיני חזירים (7,6), הודגם כי השפעה טרופית זו, שנגרמת ככל הנראה ע"י סוגים שונים של ציטוקינים ו-TNFs נמשכת עד כ-3 חודשים. בניסוי הנוכחי נצפה שיפור בחדות ראייה במשך זמן ממושך הרבה יותר: שיפור לאחר שנה מהניתוח בחולים 1-3, 5-7, 10, ושש שנים לאחר הניתוח בחולה מס' 1. 




לכן, לפי סברת החוקרים, לא סביר שהשיפור בחדות הראייה נובע רק מעצם ביצוע הניתוח, להשתלת מקטע הרשתית יש חשיבות מכרעת בשיפור הראייה.
בניסוי הנוכחי הודגם באמצעות שימוש ב-OCT כי הרשתית המושתלת שומרת על הארכיטקטורה המקורית שלה לאורך זמן ברוב המקרים (תמונה 5). ב-8 מתוך 10 המשתתפים זוהה איבוד פיגמנטציה בתאי ה-RPE, דבר שלא השפיע על התוצאות הראייתיות מבחינת שיפור הראייה.






ניסיונות ראשונים להשתלת תאי רשתית בודדים בתרחיף, וכן ניסיונות השתלת תאים בצורה ארכיטקטונית לא מאורגנת הדגימו כי ברוב המקרים התאים אינם מתארגנים בצורה ה"טבעית" של הרשתית, אלא מתארגנים בצורת "רוזטות" (תמונה 6). רקמה זו אינה מפיקה שיפור משמעותי ב-VEP בתגובה לגירוי אור (10).
כדי לשמור על הצורה המקורית של מקטע הרשתית המושתלת בניסוי זה פותח מכשיר ניתוחי ייעודי (ואף נרשם עליו פטנט). מכשיר זה מחדיר את מקטע הרשתית העוברית לאזור שמתחת לרשתית, ללא דחיפה/משיכה של השתל, אלא ע"י הנחה מדויקת ועדינה עם מינימום מניפולציה של השתל. המכשיר לעיל מאפשר להחדיר את מקטע הרשתית עם ה-RPE שלו או בלעדיו, בצורה מגולגלת דרך פתח כניסה סקלרלי בקוטר סטנדרטי.

למאמר חשוב זה יש מספר נקודות תורפה (13)
1. כל החולים פרט לחולה אחד נבדקו לאחר 3 חודשים ולאחר שנה אחת מרגע ההשתלה. רק חולה אחד מתוך העשרה נבדק לאחר 5 ו-6 שנים מההשתלה. סטנדרטיזציה בעיתוי הבדיקה נחוצה לצורך השוואה.
2. לא נעשתה סטנדרטיזציה גם בכל הפרמטרים הפוסט ניתוחיים: לא כל החולים נחשפו לגירוים ויזואליים בעזרת סרטוני וידאו. גם החולים שנחשפו לסרטונים אלו, עשו זאת עצמאית על בסיס וולונטרי. קשה לקבוע את מידת ההשפעה של פרמטר זה על תוצאות השיפור בראייה. חלק מהחולים נחשפו לחמצן בריכוז גבוה לאחר הניתוח וחלק לא. קשה להתייחס להשפעת פרמטר זה ללא סטנדרטיזציה קפדנית.
3. שיפור הראייה המדווח ב-7 חולים מתוך 10 החולים המושתלים לא היה דרמטי. אומנם התוצאות מעודדות, אך אינן מעידות על מציאת הניתוח שישפר את איכות חיי החולים בצורה משמעותית.
4. לא ניתנה תשובה חד-משמעית לשאלה: האם מנגנון שיפור הראייה בחולים אלו הוא על רקע "Rescue” של התאים ברשתית המקורית, או שמדובר בתאי הרשתית המושתלת המגיבים לגירויי אור (Replacement)?
לשאלה זאת משמעות מכרעת בהתייחס לצורך הניתוחי. אם מדובר ב-Rescue בלבד, ייתכן שהניתוח במתכונתו הנוכחית, המשמר את הארכיטקטורה המקורית של השתל וכרוך בביצוע ניתוח גדול יחסית, אינו הכרחי. אם מדובר בשתל הרשתית ש"ניעור לחיים", הרי שאכן יש נחיצות בביצוע ניתוח כזה ואולי אף יש לשקול הגדלה של גודל השתל.
בסיכומו של דבר, אומנם מוקדם לקבוע אם ניתוח השתלה זה הוא התקווה הגדולה שלה חיכו חולי ניוון הרשתית, אך בהחלט הוא מהווה אבן דרך חשובה בהבנת המחלות הללו ודרכי ההתמודדות עמן.

References
1. Radtke ND, Aramant RB, Petry HM, et al. Vision improvement in retinal degeneration of retina together with retinal pigment epithelium. American Journal of Ophthalmology 2008;146:172-182
2. Woch G, Aramant RB, Sieler MJ, et al. Retinal transplants restore visually evoked responses in rats with photoreceptor degeneration. IOVS
2001;42:1669-1676
3. Maclaren RE, Pearson RA, Macneil A, et al. Retinal Repair by transplantation of photoreceptor precursors. Nature 2006;444:203-207
4. Sieler MJ, Sagdullaev BT, Woch G, et al. Transsynaptic virus tracing from host brain to subretinal transplants. European Journal of Neuroscience
2005;21:161-172
5. Cao W, Li F, Steinberg RH, et al. Development of normal and injury induced gene expression of AFGF, BFGF, CNTF, BDNF, CFAP And IGF-I in rat retina. Exp Eye Res 2001;72:591-604
6. Mahmoud TH, Mccuen IBW, Hao Y. Lensectomy and vitrectomy decreases the rate of photoreceptor loss in rhrodopsin P347L transgenic pigs. Graefes Arch Clin Exp Ophthal 2003;241:298-308
7. Faktorovich EG, Steinberg RH, Matthes MT, et al. Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature 1990;347:83-86
8. Narfstrom K, Ivert L, Naeser P, et al. Transplantation of neonatal neural retina in photoreceptor degeneration of cats, Degenerative retinal diseases.
CRC press 1997
9. Yao HA, Dan Y. Synaptic learning rules, cortical circuits and visual function. Neroscientist 2005;11:206-216
10. Sieler MJ, Aramant RB. Intact sheets of retina transplanted to restore damaged rat retinas. IOVS 1998;39:2121-2131
11. Aramant RB, Sieler MJ. Transplanted sheets of human retina and retinal pigment epithelium develop normally in nude rats. Experimental Eye Research 2002;75:115-125
12. Aramant RB, Sieler MJ, Ball SL. Successful cotransplantation of intact sheets of fetal retina with retinal pigment epithelium. IOVS 1999;40:1557-1564
13. Zarbin MA. Retinal pigment epithelium-retina transplantation for retinal degenerative disease. EDITORIAL, American Journal of Ophthalmology 2008;46:151-153
14. Narfstrom K. Photoreceptor degeneration in selected animal model: the Abyssinian cat. Digital Journal of Ophthalmology 2002

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©