שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 68 > מחלת גושה בילדים בישראל
מאי 2009 May | גיליון מס' 68 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות מטבוליות
מחלת גושה בילדים בישראל


פרופ' איין כהן4,3,1, ד"ר חגית בריס4,3,2 - 1מחלקה המטולוגית ואונקולוגית ילדים, מרכז שניידר לרפואת ילדים בישראל, פתח תקווה 2המכון הגנטי ע"ש רפאל רקנאטי, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה 3מרכז למעקב וטיפול אחר חולי גושה, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה 4הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

הקדמה
בגוף האדם מתרחשים תהליכים מטבוליים רבים, שבהם אנזימים שונים מרכיבים או מפרקים חומרים שונים לפי דרישה. הגוף נעזר באנזימים לפירוק של תאים למרכיבים פשוטים יותר, ומשתמש במרכיבי התאים בשימוש חוזר.
אחד המרכיבים של כל תא הוא המעטפת או הממברנה. Glucocerebroside הוא שייר שומני מסוכר, והוא אחד ממרכיבי המעטפת. חומר זה זקוק לאנזים Glucocerebrosidase כדי לאפשר את פירוקו לצרמיד ולגלוקוז. אם אנזים זה לא תקין, Glucocerebroside אינו מתפרק ומצטבר במקרופגים, בטחול, בכבד, במוח עצם ובריאות. הצטברות זו גורמת להפטוספלנומגליה ומשנית לכך לציטופניה של שורות הדם.

למחלת גושה שלושה סוגים
סוג 1 (Gaucher Disease Type I) הוא הסוג שאינו מערב את מערכת העצבים המרכזית, והוא הסוג השכיח ביותר. סוגים 2 ו-3 מערבים את מערכת העצבים המרכזית ונבדלים בחומרת המחלה ובגיל התבטאותה: סוג 2 הוא הסוג הקשה יותר שגורם למוות בילדות המוקדמת. מחלת גושה היא מחלה גנטית המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. בצורת תורשה זו שני ההורים הם נשאים למוטציה בגן GBA שמקודד לאנזים Glucocerebrosidase. בכל היריון יש סיכון של 25% ללידת ילד החולה במחלה. ברוב המקרים המוטציה גורמת לטעות בקיפול של אותו האנזים וירידה בתפקודו.
אף שהסוג השכיח של מחלת גושה נקרא Adult Type Gaucher's Disease (Type 1) , נכון יותר להתייחס למחלת הגושה כאל מחלת ילדים היות ו-50% מהחולים בה מאובחנים עד גיל 10 ו-66% עד גיל 20. נוסף על כך, חומרת המחלה נמצאת במתאם ישר לגיל שבה מאובחנת המחלה, ורוב המקרים שמאובחנים כמבוגרים הם מקרים קלים יותר.

קליניקה במחלת גושה

במחלת גושה Glucocerebroside שאינו מתפרק מצטבר במקרופגים בטחול, בכבד, במוח עצם ובריאות, ומכאן נגזרות התופעות הקליניות של המחלה.
• ההצטברות בכבד ובטחול גורמת להפטוספלנומגליה ומשנית לכך לציטופניה של שורות הדם. חומרת המחלה מתבטאת בגודל הכבד והטחול ובחומרת הירידה בכל מרכיבי ספירת הדם בהתאם.



• בשל ההצטברות של Glucocerebroside במוח העצם מופיעים  התקפים של חסימה של כלי דם במוח עצם הגורמים לנמק. דבר זה מלווה בכאבים עזים בעצמות (Acute Bone Crises) שללא טיפול יכולים להימשך מספר שבועות (תמונה 1). לאחר משבר עצמות חריף יכול להופיע שבר באותה עצם בהמשך בגלל הנזק מאותו אירוע. שברים בעצמות הנושאות משקל, יכולים גם להופיע ללא עדות לאירוע מכאיב קודם, ומופיעים בעיקר בחוליות (תמונה 2), בראשי הפמור ובעצם הקלקניאוס בכף הרגל (1). בחלק מחולי גושה מופיעים שינויים בעצמות, במיוחד הרחבה של החלק הדיסטאלי של הפמור הנקרא Erlenmeyer Flask Deformity דבר שלא דורש טיפול.
• מעורבות של הריאות נדירה יותר אבל קיימת, ויכולה   לגרום ללחץ דם ריאתי מוגבר.
• חולי גושה יכולים לסבול מנטייה לדימום לא רק בגלל ירידה  במספר הטרומבוציטים אלא גם בגלל הפרעה בתפקוד הטרומבוציטים.

אפידמיולוגיה של מחלת גושה
בישראל יש מקרים רבים של חולים עם גושה סוג 1, שכאמור, מאופיין בחוסר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. מחלת גושה מסוג 1 שכיחה מאוד ביהודים אשכנזים, עם שיעור נשאות באוכלוסייה זו של 1:17, לפיכך הסיכוי ששני אשכנזים שמתחתנים יהיו נשאי המחלה היא הכפלה של השכיחות הזו, כלומר 1:289. כל ילד שנולד לזוג כזה יהיה בעל סיכוי של 1:4 לקבל גן פגום משני ההורים ואז להיות חולה (50% יקבלו גן פגום אחד וגן רגיל אחד ו-25% יהיו בריאים לחלוטין). אם כן, יש לצפות ש-1:1,156 ילדים לשני הורים אשכנזים יהיו חולים במחלת גושה. באוכלוסיות אחרות בארץ ובעולם שכיחות המחלה היא נדירה ביותר ואחד מתוך 60,000 אנשים סובל ממחלת גושה וכ-95% מהם מאובחנים עם גושה סוג 1.
בעולם מוכרת מחלת גושה סוג 2 (הצורה הנוירונופתית החריפה), ובארץ אובחנו ילדים ערבים עם מחלה זו. חולים במחלת גושה מסוג 2 מתים עד גיל שנתיים עם הפטוספלנומגליה, מחלה ריאתית, ועם נזק מוחי המחמיר עם הזמן. למרות השכיחות הגבוהה של מחלת גושה מסוג 1 ביהודים אשכנזים, מחלת גושה מסוג 2 נדירה ביהודים. במחלת גושה מתואר גם סוג פרינטלי לטלי שמתבטא ב-Nonimmune Hydrops Fetalis או במחלת עור קשה עם Ichthyosiform or Collodion Skin Changes .
במחלת גושה מסוג 3 יש נזק מוחי קל יותר וחולים אלו חיים עד גיל 30-20. נוסף על הפטוספלנומגליה והציטופניה, יש מעורבות של מערכת העצבים המרכזית הכוללת הפרעה טיפוסית בתנועות עיניים שנקראת Oculomotor Apraxia ופרכוסים, שלא קיימים במחלת גושה סוג 1. תופעה זו ניתן לאבחן בגיל צעיר ע"י בדיקת עיניים. בארץ תוארה תת-קבוצה באוכלוסייה ממוצא ערבי הנקראת גושה סוג 3c. במחלה זו, נוסף על התופעות הרגילות של מחלת גושה מסוג 3, מופיעה גם הסתיידות של שסתומי הלב והעורקים הגדולים בבית החזה.

גנטיקה של מחלת גושה

מחלת גושה היא מחלה גנטית נסגנית (Recessive). נוכחות של המוטציה השכיחה N370S כאחת משתי המוטציות בחולה, מנבאת היעדר מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. במחלת גושה סוג 1 המוטציה השנייה יכולה להיות גם היא N370S, אך מתוארות גם מוטציות אחרות שהשכיחות שביניהן הן: L444P, IVS2+1 ו-84GG (האחרונה מתוארת רק ביהודים). במחלת גושה יש שונות קלינית שבחלקה נובעת מהמוטציות השונות, אך יש גם הבדל בחומרת המחלה אפילו בין קרובי משפחה עם אותן מוטציות. באופן כללי, ניתן לציין שלרוב החולים שהם הומוזיגוטים למוטציה הקלה, N370S/N370S, יש מחלה קלה יותר ובמקרים של Compound Heterozygote, שהוא שילוב של שתי מוטציות שונות, כדוגמת: N370S/84GG, N370S/IVS2+1 ו-N370S/L444P, אחוז גבוה מהחולים סובלים ממחלה קשה יותר (אבל כמובן, ללא פגיעה במערכת העצבים המרכזית בשל נוכחות המוטציה N370S).

אבחנה
כדי להגיע לאבחון במחלת גושה יש צורך לבדוק את רמת האנזים Glucocerebrosidase. לחיזוק האבחנה ואפשרות לאבחון בני משפחה נשאים מבצעים באבחון גנטי לנוכחות מוטציות בגן GBA. אצל נשאי המחלה יש ירידה ברמת האנזים בערך לחצי מרמתו, אך לעתים יש אזור אפור שמקשה על האבחון בין חולים לנשאים. במצב זה נוכחות שתי מוטציות תוכיח מחלה, ונוכחות מוטציה בודדת תתאים יותר לנשאות. מובן שיש צורך בקורלציה קלינית לאבחון הסופי היות ולא בכל החולים ניתן להוכיח נוכחות שתי מוטציות.
יש מספר בדיקות עזר שיכולות לסייע לרופא הילדים בהחלטה אילו ילדים כדאי להפנות לבדיקות האבחנתיות. מבדיקות עזר אלו אפשר לקבל חיזוק לחשד שאשכנזי סובל ממחלת גושה:
1. צילום רגל, נועד לאבחן את ה-Erlenmeyer Flask Deformity.
2. כיום אפשר לבדוק סמנים שידועים כמשתנים במחלת גושה:
א. רמת פוספטזה חומצית בחולי גושה תמיד גבוהה
מ-6U/L
. בעבר בדיקה זו הייתה זמינה בכל המעבדות ככלי מעקב אחרי סרטן בפרוסטטה, אלא שהיום הוחלפה בדיקת ה-Acid Phosphatase בבדיקת PSA, ולכן בדיקת פוספטזה חומצית מבוצעת רק במעבדות העוקבות אחרי חולי גושה.
ב. רמת פריטין - התברר שבחולי גושה רבים יש עליה ברמת פריטין.
ג. אימונוגלובולינים - בחולים רבים עם מחלת גושה יש עלייה ברמה הכללית של אימונוגלובולינים, והמעניין הוא שממצא זה בולט אצל ילדים יותר מאשר אצל מבוגרים.
ד. שומנים בדם - ידוע שלחולי גושה יש ירידה ברמות Cholesterol וגם LDL ו-HDL Cholesterol. תצפית בחולים שלנו הראתה שבחולים עם מוטציות קשות יותר, כדוגמת N370S/84GG ו-N370S/L444P, רמת HDL Cholesterol הייתה פחות מ-mg/dl04.
ה. רמת כיטוטריוזידז - זה אנזים צמחי שנמצא במקרופגים, ונמצא במתאם ישר לחומרת מחלת הגושה. במרפאות העוקבות אחרי חולי גושה, בודקים את רמתו שמעידה גם על החמרה קלינית וגם על התגובה לטיפול.
בדיקת מוח עצם גם יכולה להדגים שינויים טיפוסיים למחלת גושה, שלעתים מתגלים בעת אבחון מחלות אחרות הגורמות לירידה בספירת הדם. חשוב לדעת שלמרות המספר הקטן של תאי גושה שניתן לראות בדגימת מוח עצם (תמונה 3), יש החלפה של חלל מוח העצם ע"י תאי גושה שאותה ניתן להדגים בעת ביצוע ביופסיית מוח עצם (תמונה 4).



התמונה הקלינית בילדים
הצטברות Glucocerebroside בטחול ובכבד גורמת להגדלתם ולסינון יתר של הדם עם ירידה במרכיבי ספירת הדם. נוסף על כך, לעתים הטחול יכול להגיע לכדי 20% ממשקל הגוף של הילד ולגרום לחוסר שגשוג ואף לפיגור בהתפתחות ובהתבגרות המינית. הילדים חולי הגושה יכולים להיות נמוכים ביחס לילדים בגילם ובבדיקת גיל עצמות אפשר למצוא פיגור. בגלל הפיגור בגיל העצמות הילדים ממשיכים לגבוה זמן ארוך יותר מילדים בריאים, ומגיעים בסוף לגובה הצפוי בהתאם לגובה של ההורים. הרבה ילדים סובלים מדימום מהאף כביטוי לירידה בטרומבוציטים וגם להפרעה בתפקודי הטרומבוציטים. הסיבוך המשמעותי ביותר בילדים הוא הפגיעה בעצמות. בעבר היו החולים שוכבים שבועות עם כאבים עזים שלא היו מגיבים אפילו למורפין, וכעבור מספר חודשים היה מופיע שבר באותו מקום עם נזק בלתי הפיך ונכות שיכלה להיות קשה. מצב זה השתנה עם הופעת טיפול יעיל במחלה, כפי שיפורט להלן.

טיפול
לשמחתנו, היום יש טיפול יעיל ביותר למחלת גושה, המונע את רוב הסיבוכים של המחלה. חברת ג'נזיים מייצרת באופן רקומביננטי את האנזים Glucocerebrosidase החסר, ולחשוף את מולקולות מאנוז (Mannose) שבו, דבר המאפשר את כניסתו של האנזים לליזוזום, שם פעילותו דרושה. למקרופגים יש קולטנים למאנוז, ואי לכך האנזים מגיע באופן סלקטיבי למקום ששם נמצא ה-Glucocerebroside. הטיפול באנזים הוא במתן תוך-ורידי, שהופך את החולה ל"בריא", אך מצד שני הטיפול יקר מאוד (עד 200,000 דולר לשנה למטופל). בחולים המקבלים טיפול אנזימטי, ישנה הקטנה של הכבד והטחול, שיפור בספירת דם, שגשוג והתבגרות ותיקון גיל עצמות (2). חולים אלו מפסיקים להתלונן על דימום מהאף, ואף שהתקפי כאבים יכולים להמשיך להופיע, הם יהיו פחות חזקים ופחות שכיחים. החשוב מכל הוא שלא מופיעים שברים חדשים וכך נמנע נזק בלתי הפיך. ניתן לתת טיפול ב-Bisphosphonates כדי לחזק את העצמות במיוחד כשממשיכים להיות כאבים בעצמות למרות טיפול אנזימטי. בהתקף החריף טיפול ב-Oral High Dose Prednisolone מפסיק את הכאבים תוך מספר שעות (3). כיום מספר חברות מתחילות לייצר תרופות הדומות לאנזים צרזיים של חברת ג'נזיים. הרקמות המשמשות לייצור האנזים החדש עשויות מתאים צמחיים או מתאים של בני אדם.



בשל המגבלה של מתן האנזים דרך הווריד, נמצאות בבדיקה תרופות חדשות שניתנות למתן דרך הפה. התרופות נחלקות לשתי קבוצות:
1. תרופות שמקטינות את יצירת ה-Glucocerebroside
(Substrate Reduction Therapy), כגון: Zavesca, שהינה מולקולה קטנה שהיא אנלוג לשייר הסוכרי ומהווה מעכב תחרותי לגלוקוזיל צרמיד סינתטייז. בשל תופעות לוואי הופסק הטיפול בתרופה זו. כעת נמצאת בפיתוח בחברת ג'נזיים תרופת דור שני של Substrate Reduction Therapy שהיא אנלוג לשייר הצרמיד וגם היא מעכבת תחרותית לגלוקוזיל צרמיד סינתטייז.
Chaperone Proteins .2 - חברת Amicus פיתחה תרופה מקבוצת Chaperone Proteins המתגברים על הכיפוף הלא נכון של המולקולה, ומעבירים את האנזים המתוקן לאתר הרצוי שהוא הליזוזום.
אין ספק שהצלחות בטיפול במחלת הגושה עם גישות אלו יהיו בסיס לפיתוח תרופות דומות לטיפול במחלות אחרות שכיום אין להן מענה. מבטיחות במיוחד הן התרופות מקבוצת ה-Chaperone Proteins שהן מולקולות קטנות העוברות את המחסום דם-מוח, ויכולות להיות בסיס לפיתוח תרופות נגד למחלות, כגון: Nieman-Pick ,Cavaran.
נזק שכבר קיים, כגון תמט של ראש הפמור או שברים בחוליות, הוא נזק בלתי הפיך שלא ייעלם עם הטיפול התרופתי. עדיין יש צורך בהתערבות אורתופדית בחולים שלא זכו לקבל טיפול אנזימטי בזמן ופיתחו סיבוכים אלו.
בישראל הטיפול האנזימטי החליפי ממומן ע"י משרד הבריאות וועדה מטעמו מחליטה לאילו חולים תהיה תועלת מקבלת האנזים. כמובן, דבר זה דורש אבחון ע"י רופא ילדים בזמן כדי למנוע נזקים בלתי הפיכים טרם התחלת הטיפול. בארץ יש מספר  מרפאות גושה ייחודיות המסייעות באבחון המחלה, במעקב ובטיפול.

References
1.    Katz K, Cohen IJ, Ziv N, et al. Fractures in children who have Gaucher’s disease. J Bone Joint Surg 1987;69:1361-1369
2.    Baldellou A, Andria G, Campell PE, et al. Paediatric non-neuronopathic Gauchers disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163:67-75
3.    Cohen IJ, Kornreich L, Mekhmandarov S, et al. Effective treatment of painful bone crises in type 1 Gaucher’s Disease with high dose oral prednisolone. Arch Dis Children 1996;75:218-222

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©