שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > כאב - גליון מס' 16 > כאב הנובע מגרורות גרמיות - פתופיסיולוגיה, קליניקה וטיפול
יולי 2008 July | גיליון מס' 16 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

כאב הנובע מגרורות גרמיות - פתופיסיולוגיה, קליניקה וטיפול


פרופ‘ אילון איזנברג -היחידה לשיכוך כאב, רמב“ם והפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה.

מבוא
גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב האונקולוגי ומהוות לפיכך גורם כבד משקל בירידה בתפקוד ובאיכות החיים של חולי סרטן. לא כל הגרורות הגרמיות מסבות כאב, אולם כשני שלישים מחולי הסרטן המאובחנים כנושאי גרורות בשלד סובלים מכאב חזק (1). סקירה זו עוסקת בהיבטים הקליניים, בפתופיסיולוגיה ובטיפול בכאב הנובע מגרורות גרמיות.

היבטים קליניים
שני מרכיבים בולטים ניתן לזהות בכאב האונקולוגי: האחד- כאב קבוע הקיים לאורך הזמן, והשני- “כאב פורץ“ Breakthrough Pain. הכאב הפורץ הוא החרפה פתאומית בעוצמת הכאב, הנגרמת על ידי גורם משרה (שינוי תנוחה לדוגמה) או באופן עצמוני – כלומר ללא גורם משרה מזוהה. גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב הפורץ. למרות שניתן למצוא בחולה עם גרורות את אחד משני המרכיבים או את שניהם גם יחד, שכיח המצב בו בעודו שוכב במיטתו, החולה חופשי מכאב או שעוצמת כאבו נמוכה, ואילו בעת תנועה או שינוי תנוחה הכאב גובר באחת לעוצמות גבוהות ביותר. לכאב מסוג זה קיימת משמעות במספר מישורים: ראשית, הערכת הכאב - שהיא התנאי הראשון לטיפול מתאים - אינה פשוטה משום שהחולה נוטה להישאר בתנוחה שאינה כואבת, ולדווח על עוצמה נמוכה. שנית, חולה הסובל מסוג כאב זה מתקשה לנוע ללא כאב וסובל לעתים קרובות ממגבלות תפקודיות ניכרות (2).

פתופיסיולוגיה

מבין הגורמים לכאב הנלווה לגרורות גרמיות ניתן למנות את הרס העצם על-ידי פעילות אוסטיאוקלסטית מוגברת והיווצרות שברים מזעריים Micro-Fractures עד לשברים פתולוגיים מלאים, גירוי או עיוות של קרומי העצם - האנדואוסט ו/או הפריאוסט - העשירים בעצבוב תחושתי, והגברת הלחץ בתוך חלל העצם כתוצאה מפרוליפרציה של רקמת גידול או עצם (פעילות אוסטיאובלסטית מואצת). כאב עשוי לנבוע גם ממעורבות רקמות שכנות כמו פלישת הגידול לעצב סמוך או מספאזם שרירים.
עם פיתוחם של מודלים של גידולי עצם בבעלי חיים בשנים האחרונות, חלה התקדמות רבה בהבנת הפתופיסיולוגיה של הכאב הגרורתי הגרמי. ניתן לומר בבירור שמעבר לגורמי הכאב שתוארו לעיל, קיימת משמעות ניכרת גם לביולוגיה של הגידול וליחסי הגומלין בינו לבין העצם ה“מארחת“. שחרור מדיאטורים כימיים הכוללים פפטידים, פרוסטגלנדינים, אמינים, חומצות שומן יוני אשלגן ואחרים גורם לשפעול נוציצפטורים ולהעצמת הכאב. שינויים ביולוגיים אלה עשויים להסביר את ההבדלים הניכרים בעוצמת הכאב הנלווה לגרורות הנראות בבדיקות ההדמיה זהות לכאורה מבחינה אנטומית. ממצא נוסף שנתגלה במודלים של הכאב הגרמי בעכברים הוא קיומם של כאב קבוע ושל כאב מושרה (על ידי גירוי חיצוני), בדומה לכאב הקובע ולכאב הפורץ בבני אדם. בבדיקת השינויים הפתופיסיולוגיים בעכברים אלה נמצאו השינויים הצפויים במיטת הגידול, אולם, בנוסף, נתגלו בחוט השדרה שינויים נוירו-כימיים, שינויים בפעילות אסטרוציטים, וסנסיטיזציה של נוירונים מסוג WDRי (Wide Dynamic Range)י  לגירויים מכאניים ותרמיים. שינויים אלה עשויים להעיד על ריגוש ופעילות יתר בחוט השדרה, בדומה לאלה הקיימים לאחר פגיעה עצבית, ויש בהם כדי לתמוך בהשערה על פיה לכאב הגרורתי הגרמי יש גם מרכיב של כאב עצבי (3). העובדה שמינון המורפין אשר נדרש על מנת לשכך כאב ניסיוני מגרורות גרמיות היה פי עשרה גבוה מזה שנדרש להפחתת כאב ניסיוני מדלקת, מהווה תמיכה נוספת לקיומה של פתופיסיולוגיה ייחודית לכאב זה.

טיפול
הטיפול בכאב מגרורות בשלד מבוסס על שילוב אמצעי הפחתת כאב, הכוללים תרופת לשיכוך כאב, רדיותרפיה, טיפולים כימיים והורמונאליים, ביפוספונטים, רדיונוקליאוטידים ובמקרים מסוימים שימוש בטכניקות פוקאליות כמו גלי רדיו, אולטרא-סאונד, קריותרפיה ואחרות.
תרופות לשיכוך כאב
עקרונות הטיפול התרופתי בכאב אונקולוגי באמצעות תרופות לשיכוך כאב הותוו על ידי ארגון הבריאות העולמי עוד בשנות השמונים של המאה הקודמת. מאז פורסמו בעולם ובארץ קווים מנחים מעודכנים לטיפול בכאב אונקולוגי. מאחר שהטיפול בכאב מגרורות גרמיות נכלל ברבים מקווים אלה, מלוא עקרונות הטיפול לא יפורטו בסקירה זו, למעט שימת גדש על שתי אסטרטגיות טיפול חשובות: ראשית יש צורך במתן תרופות לשיכוך כאב סביב השעון כדי לאפשר “אנלגזיה בסיסית“, שיש לה אגב יכולת להפחית גם את הכאב הפורץ המאפיין חולים עם גרורות גרמיות. מינון התרופות צריך להיות מותאם אינדיבידואלית לכל חולה באופן שיאפשר איזון בין שיכוך הכאב לבין תופעות הלוואי. הכאב הנובע מגרורות גרמיות מגיב על פי רוב לתרופות אופיואידיות, אך לעתים קרובות רק במינון שגורם לתופעות לוואי - בעיקר סדציה. איזון אופטימאלי של כאב זה עשוי לדרוש לפיכך שילוב של תרופות אופיואידיות עם תרופות מקבוצות אחרות כמו נוגדי דלקת לא סטרואידליים (NSAIDs/Coxibs), סטרואידים או תרופות אחרות. במקרים אחרים נדרשת רוטציה מתרופה אופיואידית אחת לאחרת, משום ששיעור וחומרת תופעות הלוואי בחולה נתון אינם זהים לכל התרופות האופיואידיות. אסטרטגיה שנייה שנועדה אף היא לשפר את האיזון בין מידת האנלגזיה לבין תופעות הלוואי מכתיבה את השימוש, במקביל, במנות הצלה של תרופות אופיואידיות מהירות השפעה, כטיפול בכאב הפורץ. במידה שידוע כי הכאב הפורץ נלווה לתנוחה או תנועה מסוימת, ניתן להקדים וליטול את מנת ההצלה לפני שינוי התנוחה או ביצוע הפעולה, ובכך למנוע או להקטין את הכאב הנלווה אליה. במקרים בהם הכאב הפורץ אינו צפוי מראש, יש להשתמש במנת ההצלה מיד עם הופעתו. מנת הצלה הטיפוסית היא אופיואיד בשחרור מהיר, בדרך כלל מאותו סוג בו נעשה שימוש לצורך האנלגזיה הבסיסית. מינון מנת ההצלה הוא כשישית מכלל המנה היומית הבסיסית. חשוב לכן לזכור להעלות את מינון מנת ההצלה כאשר מבוצעת טיטרציה של מינון האנלגזיה הבסיסית. רוב התרופות לשימוש פומי מגיעות לשיא פעולתן האנלגטית כעבור כשעה ממועד נטילתן, אולם מידה מסוימת של שיכוך כאב עשויה להיות מורגשת תוך 30-15 דקות (6-4). לאחרונה הוכנסה לסל הבריאות בארץ תרופה חדשה לשיכוך כאב פורץ OTFCי (Oral Transmucosal Fentanyl Citrate)י, דמוית ‘סוכריה על מקל‘. ספיגתה, החלקית לפחות, דרך רירית הפה מאפשרת אפקט אנלגטי מהיר יותר מזה שמושג באמצעות תרופות הנלקחות בבליעה (7). מעניין לציין כי בניגוד לצפוי לא נמצא במספר עבודות קשר בין מינון ה-OTFC שנדרש לטיפול בכאב הפורץ לבין כלל המינון היומי של האופיואיד שניתן לצורך האנלגזיה הבסיסית. לאחרונה דווח עוד כי טבליות פנטניל פומיות - Fentanyl Buccal Tablets - נמצאו יעילות בהפחתת כאב פורץ אצל חולי סרטן. טבליות אלה אינן מצויות עדיין בארץ. לבסוף, יש מקום להזכיר כי במקרים בהם השליטה בכאב הגרמי באמצעות תרופות פומיות אינה אפשרית, ניתן לעבור לדרכי מתן חלופיות. מורפין תוך-ורידי לדוגמה, עשוי להוות חלופה יעילה במקרים אלה, אם כי שימוש בו מחייב על פי רוב השגחה במסגרת אשפוז (8).
רדיותרפיה, טיפולים כימיים והורמונאליים
ההתוויות לשימוש ברדיותרפיה במקרים בהן מאותרות גרורות גרמיות הן כאב, סיכון לשבר פתולוגי וקיום או חשש לנזק עצבי (לחץ על חוט שדרה, שורש, מקלעת עצבית או עצב פריפרי). כחמישית מן הטיפולים הקרינתיים ניתנים לצורך טיפול בכאב גרורתי גרמי. הטיפול ניתן בדרך כלל לגרורה בודדת, אם כי לעתים מוקרנים שטחי גוף נרחבים להפחתת כאב הנגרם על ידי גרורות מרובות. ממצאי מטה-אנאליזה מראים כי הפסקת כאב מוחלטת ניתן להשיג בכ-30% והפחתה משמעותית בכאב אפשרית בקרוב למחצית מן החולים המוקרנים, בתום חודש מן ההקרנות (9). הקרינה עשויה להיות ממקור חיצוני כמנה אחת או במנות מחולקות. בספרות הרפואית קיימת מחלוקת לגבי האפשרות שקיימים הבדלים במידת היעילות בין שתי השיטות (10). בזמן ההקרנות או מיד לאחר השלמתן עלולה להופיע החמרה בכאב, הבולטת יותר, ככל הנראה, לאחר הקרנה הניתנת כמנה בודדת.
מאידך - הקרנה בודדת נוחה יותר לחולה ועשויה להפחית עלויות טיפול.
הצלחת הטיפולים הכימותרפיים בהקלת כאב תלויה במידת רגישות הגידול לתרופה הכימית. גרורות גרמיות מלימפומה, מיאלומה וגידולי אשך נוטות להגיב טוב יותר מאחרות. אפקט אנאלגטי ניתן להשיג על-ידי שימוש בטיפולים הורמונאליים, בעיקר בגרורות מגידולי ערמונית ושד הרגישים להורמונים.
ביפוספונטים
עיקר פעילותם מתבטאת בהפחתת פעילות ושרידות של אוסטיאוקלסטים והם מפחיתים לפיכך ספיגת עצם אוסטיאוקלסטית. בנוסף מדגימים הביפוספונטים פעילות אנטי-אנגיוגנטית, אימונומודלוטרית והשפעה על אפופטוזיס. יצוין כי בנוסף לטיפול בכאב גרורותי גרמי, נעשה בביפוספונטים שימוש באונקולוגיה גם כטיפול בהיפרקלצמיה ובמניעת סיבוכים אפשריים מגרורות גרמיות. שלושה דורות של ביפוספונטים מצויים בשימוש קליני: הדור הראשון כולל את ה-Etidronate וה-Clodronate (דידרונט ובונפוס, בהתאמה). בדור השני מצוי ה-Pamidronate (ארדיה) ואילו את הדור השליש מייצגים ה-Zoledronic Acid (זומרה) וה-Ibandronate (איבנדרונט). מבין אלה, הזומרה היא התרופה היחידה שהדגימה הפחתה משמעותית בכאב גרורתי גרמי מסרטן הערמונית (11). יתרה מכך, הזומרה עשויה להיות יעילה גם במקרים בהם כשלו תרופות מן הדור הראשון. איבנדרונט הדגים יעילות כטיפול בכאב גרורתי בחולי מיאלומה וסרטן שד, במתן פומי ותוך-ורידי (12). מסקירת ספרות שפורסמה לאחרונה בבסיס הנתונים של קוקריין עולה כי לקלציטונין יעילות מוגלת בטיפול בכאב הנובע מגרורות בשלד.
רדיונוקליאוטידים
השימוש ברדיונוקליאוטידים מותווה לרוב לכאב מגרורות גרמיות מולטי-פוקאליות, כאשר טיפול במשככי כאב אינו מאפשר שליטה בכאב. קיימים בשימוש קליני מספר רדיונוקליאוטידים, אשר הפעילים מביניהם הם ה-Strontium-89 וה-Samarium-153. עדויות לגבי יעילות בהפחתת כאב גרמי קיימות גם לגבי Renium-186 ו-Tin117m-DTPA.
מסקירת ספרות בנושא טיפול פליאטיבי בגרורות גרמיות על-ידי רדיונוקליאוטידים עולה כי יש לשקול את השימוש בסטרונציום-89 ובסמריום-153 לצורך הפחתת כאב גרמי משני לגרורות רב-מוקדיות כאשר טיפול אנלגטי קונבנציונאלי (על פי סולם ה-WHO) אינו יעיל ובמיפוי עצם מודגמת עדות למחלה פעילה (13). מספר מחקרים מראים, בנוסף להפחתה בכאב, גם שיפור במיפוי העצם בעקבות שימוש בשני איזוטופים אלה בקרוב ל-70% מן החולים, מה שמעיד אולי על פעילות אנטי-טומורלית. הרדיונוקליאוטידים עשויים להפחית כאב רקע וכאב פורץ. ניתן לשלב את הטיפול עם תרופות נוגדות כאב. עדויות ראשונות מצביעות על יתרון אפשרי לשילוב בין רדיונוקליאוטידים לבין כימותרפיה וביפוספונטים. יש לכך חשיבות בעיקר לנוכח העובדה שתחילת השפעתם איטית בהשוואה לקרינה חיצונית ונצפית רק לאחר 4-2 שבועות, ואילו ההשפעה המרבית נצפית לאחר 6 שבועות. משך ההשפעה נמדד בחודשים. טיפול חוזר עשוי להיות יעיל בחולים רבים. תופעות הלוואי הטוקסיות השכיחות ביותר הן הפחתה במספר טסיות הדם והנויטרופילים. הטיפול יקר יחסית ואינו אפשרי בחולים עם דיכוי מח עצם או אי ספיקת הכליות.
טכניקות פוקאליות זעיר פולשניות או בלתי פולשניות
כ-30%-20% מן החולים עם גרורות גרמיות יוסיפו לסבול מכאב עמיד לטיפולים שתוארו עד כה. במקרים אלה ניתן לשקול שימוש בטכניקות הפוקאליות הבאות:
הזרקת אלכוהול או טיפול בחום באמצעות גלי רדיו Radiofrequency Ablation בהנחיית CT או אולטרא-סאונד, עשויים להפחית כאב מגרורות גרמיות בודדות (14).
שימוש בקריותרפיה ובכירורגיה באמצעות אולטרא-סאונד ממוקד הן טכניקות חדשניות נוספות שנמצאות בשלבי מחקר ופיתוח להתוויה דומה.
הזרקת צמנט מילעורית לחוליות - Vertebroplasty - היא טכניקה חדשה נוספת, המיושמת קלינית גם בארץ ומשמשת לייצוב גופי חוליות ולהפחתת כאב מעמוד השדרה (15).

סיכום
גרורות גרמיות הן הגורם השכיח ביותר לכאב האונקולוגי. על מנת להשיג שיכוך כאב מרבי יש לבצע הערכה של הגורם המדויק לכאב, עוצמתו - תוך שימת דגש על כאב פורץ – ומידת השפעתו על התפקוד, התגובה לטיפול, איכות החיים ותוחלת החיים הצפויה. מאחר שאפשרויות הטיפול רבות, חשוב להכירן ולהתאימן באופן אינדיווידואלי לכל חולה.

References
1.    Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s–6249s
2.    Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al. Episodic (breakthrough) pain. Cancer 2002;94:832–839
3.    Khasabov SG, Hamamoto DT, Harding-Rose C, Simone DA. Tumor-evoked hyperalgesia and sensitization of nociceptive dorsal horn neurons in a murine model of cancer pain. Brain Res 2007;1180:7-19
4.    Slatkin N. Cancer-related pain and its pharmacologic management in the patient with bone metastasis. J Support Oncol 2006;4(Suppl 1):15–21
5.    O’Toole GC, Boland P. Metastatic bone cancer pain: etiology and treatment options. Curr Pain Headache Rep 2006;10:288–292
6.    Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A. Optimization of opioid therapy for preventing incident pain associated with bone metastases. J Pain Symptom Manage 2004;28:505–510
7.    Coluzzi P, Schwartzberg L, Conroy J, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulphate immediate release (MSIR). Pain 2001;91:123–130
8.    Mercadante S, Villari P, Ferrera P, et al. Safety and effectiveness of intravenous morphine for episodic-breakthrough pain, using a fixed ratio with the oral daily morphine dose. J Pain Symptom Manage 2004;27:352–359
9.    Agarawal JP, Swangsilpa T, van der Linden Y, et al. The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:747–760
10.    Chow E, Hoskin PJ, Wu J, et al. A phase III international randomised trial comparing single with multiple fractions for re-irradiation of painful bone metastases: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) SC 20. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006;18:125–128
11.    Fulfaro F, Leto G, Badalamenti G, et al. The use of zoledronic acid in patients with bone metastases from prostate carcinoma: effect on analgesic response and bone metabolism biomarkers. J Chemother 2005;17:555–559
12.    Kurth AA, Seraphin J, Schütze F, et al. Pain reduction with oral and intravenous ibandronate treatment for metastatic bone disease of breast cancer. Bone 2006;38:77–78
13.    Brans B, Linden O, Giammarile F, et al. Clinical applications of newer radionuclide therapies. Eur J Cancer 2006;42:994–1003
14.    Callstrom MR, Charboneau JW, Goetz MP, et al. Painful metastases involving bone: feasibility of percutaneous CT- and US-guided radio-frequency ablation. Radiology 2002;224:87–97
15.    Cheung G, Chow E, Holden L, et al. Percutaneous vertebroplasty in patients with intractable pain from osteoporotic or metastatic fractures: a prospective study using quality-of-life assessment. Can Assoc Radiol J 2006;57:13–21

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©