שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
לקביעת פגישה וירטואלית עם נציג, לחצו כאן
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 150 > תרופות פסיכואקטיביות גנריות: שאלות והבהרות
אוקטובר 2009 October | גיליון מס' 150 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
ייעוץ תרופתי
תרופות פסיכואקטיביות גנריות: שאלות והבהרות


פרופ' מתי ברקוביץ - מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית והמרכז לייעוץ תרופתי, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין

מחזור החיים של תרופה כולל פיתוח ורישום פטנט, ניסויים קליניים, אישור לשימוש, מכירה והפצה, Postmarketing Studies ועם סיום הפטנט, הופעת גרסאות גנריות של התרופה.
אין ויכוח לגבי נחיצותן של תרופות גנריות. החלפת תרופות מקוריות בתרופות גנריות גורמת לחיסכון כספי משמעותי ביותר, ולמעשה שוק התרופות הגנריות בארץ ובעולם הולך ומתרחב. עצם האפשרות של טיפול תרופתי עם תרופה גנרית באותה איכות כמו התרופה האתית, אך במחיר נמוך בצורה משמעותית, מאפשרת לממשלה ולקופות החולים להפנות משאבים לצרכים רפואיים אחרים. על החברות המייצרות תרופות גנריות לא חלה חובת ההוכחה של יעילות קלינית ולא של בטיחות התרופה. התרופה הגנרית צריכה להיות שוות ערך מבחינה טיפולית לתרופה האתית (Therapeutic Equivalence), כלומר, אותה השפעה קלינית של יעילות ובטיחות. צריכה להיות זהות פרמצבטית (Pharmaceutical Equivalence) בין התרופות, קרי: זהות מבחינת החומרים הפעילים, צורה ודרך מתן. תנאי הכרחי הוא שתהיה זמינות ביולוגית (Bioavailability) של התרופה הגנרית בטווח של 80% עד 125% (עם רווח בר סמך של 90%). הזמינות הביולוגית, קצב שיעור הספיגה של החומר הפעיל, נבדקת בקרב 12 מתנדבים בריאים, גברים, בגילים של 50-18 שנה לפחות, בצום של 10 שעות, ומודדים רמות תרופה בדם או בשתן לאחר מתן מנה אחת של התרופה דרך הפה.
עד כה אושרו גרסאות גנריות רבות בהצלחה, אולם לעתים קיימת תופעה - ההשפעה הגנרית (Generic Effect), אשר בה, עם החלפת התרופה האתית לגנרית, מופיעות תופעות חדשות. לא ברור אם תופעות אלו הן על רקע שינוי במצב החולה, אם על רקע נפשי, אם על רקע ירידה בהיענות לטיפול או שמא בשל חוסר שוויון קליני בין התרופה המקורית לתרופה הגנרית.
יש מקרים שיכולים להיות בעייתיים:
• תרופות בעלות טווח תרפויטי צר
• תרופות עם קינטיקה לא לינארית
• תרופות לא מסיסות במים
• תרופות עם השפעה פרה-סיסטמית (לפני ספיגתן דרך מערכת העיכול)
• אוכלוסיות החשופות יותר לאפקט הגנרי
• במקרים שבהם האוכלוסיות שלהן מיועדת התרופה, אינן מיוצגות במבחני הזמינות הביולוגית (נשים, ילדים, קשישים)
• מקרים שבהם קיים סיכון גבוה מאוד לחולה עקב כישלון הטיפול התרופתי

תרופות אנטי-אפילפטיות

תרופות פסיכואקטיביות רבות הן בעלות טווח תרפאוטי צר, קינטיקה לא לינארית ומסיסות נמוכה במים (1). קיימים דיווחים בספרות על הבעיות המתעוררות עם החלפת תרופות אנטי-אפילפטיות, כמו זה של Crawford וחב' על 2,885 חולים מ-48 מרפאות לרפואת המשפחה, שטופלו בפניטואין, קרבמזפין (טגרטול) וחומצה ולפרואית. מתוך 1,333 חולים שענו על השאלון, בקרב 70.5% לא התעוררה כל בעיה בעקבות החלפת התרופה לגנרית. אולם, 10.8% דיווחו על בעיות שונות, כולל הופעה מחודשת של ההתכווצויות, ו-9.9% דיווחו על בעיות לא ספציפיות (2). Burkhardt וחב' דיווחו על 8 חולים עם החמרה בהתכווצויות לאחר החלפה גנרית של פניטואין, אשר לוותה בירידת רמות הפניטואין בדמם של חולים אלו (3).
מחקר שנערך באמצעות שאלון בקרב 312 נוירולוגים ואשר פורסם בשנת 2007 (4), הראה כי רוב הנוירולוגים דיווחו על כך כי הם מרגישים לא נוח עם ההחלפה הגנרית של התרופות האנטי-אפילפטיות שהם רושמים. 33% מהם דיווחו על התפרצויות של התכווצויות או תופעות לוואי אחרות עם ההחלפה הגנרית. 70% מהם דיווחו כי ההחלפה הגנרית גרמה לעלייה משמעותית במספר הטלפונים בינם לבין המטופלים (4).
הליגה האיטלקית למניעת אפילפסיה פרסמה בשנת 2006 נייר עמדה אשר קבע כי אין לבצע החלפה גנרית של הטיפול התרופתי האנטי-אפילפטי בחולים הנמצאים ברמיסיה (5).
כמו כן, נכתב בהנחיות, כי אין לבצע החלפה גנרית מתרופה גנרית אחת לתרופה גנרית אחרת. נוסף על כך, נטען בנייר העמדה, כי יש לשתף את החולים בכל הקשור להחלפה גנרית של תרופות אנטי-אפילפטיות וכי יש להתחשב בדעתם של המטופלים (5).
Heaney ו-Sander טענו במאמר שפורסם בשנת 2007 ב-Lancet Neurology, כי אם החולה האפילפטי מאוזן מבחינת התכווצויות, אין לבצע החלפה גנרית של הטיפול התרופתי (6). מחברי המאמר אף טענו כי יש צורך בגישה המוכחת מבחינה מדעית, עם ביצוע של עבודות מבוקרות, ורק אז ניתן יהיה לאשר החלפה גנרית בחולים אלו (6).
גם משרד הבריאות הישראלי יצא בהנחיות ברורות לא לבצע החלפה גנרית של תרופות בקרב חולים עם אפילפסיה הנמצאים ברמיסיה בטיפול תרופתי נוגד התכווצויות מסוים.

תרופות אנטיפסיכוטיות לא טיפוסיות (Atypical Antipsychotic
)
ההחלפה הגנרית בתחום הפסיכיאטריה מלווה אף היא בבעייתיות, שכן מדובר בתרופות בעלות מסיסות נמוכה במים ועם אפקט גנרי משמעותי. דוגמה בולטת היא התרופה קלוזפין ((Clozapine, תרופה אנטי-פסיכוטית שתוך כדי ביצוע מבחני הזמינות הביולוגית עם התרופה הגנרית בקרב מתנדבים צעירים ובריאים הופיעו תופעות לוואי משמעותיות, כמו ירידה קשה בלחץ הדם, התעלפויות, ברדיקרדיה, ואפילו דום לב. נוסף על כך, הגיעו דיווחים סותרים על תגובת החולים תוך כדי המעבר לתרופה הגנרית. במחקר שנערך בקרב 45 חולים עם סכיזופרניה שמחציתם עברו לתרופה הגנרית, הופיעה חזרה של המחלה (Relapse) ב-10% המקרים, והחמרת המחלה בעוד 20% מהחולים (7).
ההחלפה לתרופה גנרית בתחום הפסיכיאטריה עלולה להיות בעייתית ממספר סיבות (9,8). עלייה קלה ברמת התרופה הגנרית בשיא ((Cmax עלולה להיות מלווה בתופעות לוואי לא רצויות, ואילו ספיגה ירודה במעט עם רמה נמוכה בדם יכולה לגרום ליציאה משיווי משקל ולהתקף פסיכוטי ואשפוז מיותר (9,8).
תרופה פסיכואקטיבית אחרת, שגם לגביה מתעוררות שאלות בתחום ההחלפה הגנרית היא ריספרידון ((Risperidone. מאמר שפורסם בשנת 2009 על ידי קבוצה מהולנד וגרמניה, התבסס על העובדה כי חולים עם סכיזופרניה נוטים להיות חשדניים יותר והחלפה גנרית אצלם כרוכה בירידה של ההיענות ((Compliance לטיפול התרופתי הגנרי. המחברים ערכו חישובי עלות-תועלת של ההחלפה הגנרית של ריספרידון, והגיעו למסקנה כי בסופו של דבר, לא משתלם כלכלית לבצע החלפה גנרית של ריספרידון בחולים הסובלים מסכיזופרניה. מן הראוי לציין כי המחברים השתמשו במודל פרמקואקונומי ולא התבססו על דיווחי מקרים או על מחקר מבוקר בקרב מטופלים (10).
בחודש יולי 2007 דנה ועדה של משרד הבריאות הישראלי בנושא של החלפה גנרית של ריספרידון, בעקבות שאלות שעלו בנושא של טיפול זה בילדים עם הסינדרום האוטיסטי (Autistic Spectrum Disorder). הוועדה החליטה כי אין ספרות מדעית התומכת בעדיפות של התרופה האתית (המקורית) על פני התרופה הגנרית, ולכן יש לאפשר את ההחלפה הגנרית של התרופה. כמו כן, המליצה הוועדה כי במקביל יש לעקוב אחר דיווחים של חוסר יעילות של התרופה הגנרית.

תרופות נוגדות דיכאון מקבוצת
ה-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

גם בתחום התרופות נוגדות הדיכאון מתעוררות שאלות הנוגעות להחלפה הגנרית. קבוצת התרופות SSRIs (Selective Serotonin (Reuptake Inhibitors משמשת כיום נדבך חשוב בטיפול בחולה הסובל מדיכאון ו/או מחרדה. התרופה הוותיקה ביותר מקבוצה זו היא הפלואוקסטין (Fluoxetine).
במחקר כפול-סמיות שנערך במשך 6 חדשים, דיווחו Bakish וחב' על עלייה בשיעור החרדה, עצבנות יתר ושלשולים בקרב המטופלים שקיבלו גנריקה של פלואוקסטין (11). המטופלים שנטלו את הפלואוקסטין המקורי הראו שיפור גם במדדים אחרים הקשורים למצב הרוח (11).
קיימים דיווחים נוספים בספרות על חזרה של המחלה בחולים שטופלו בגנריקה של פלואוקסטין (13,12). Yu וחב' דיווחו על 6 חולים עם דיכאון שטופלו בפלואוקסטין מקורי ולאחר ההחלפה לגרסה הגנרית חלה החמרה במצבם עם הופעת תסמינים של דיכאון וכן הופעה של תופעות לוואי, כמו כאבי ראש (12). המחברים מסייגים את תוצאות הדיווח בכך שמדובר בסדרת מקרים קטנה ולא במחקר מבוקר עם קבוצת אינבו (פלצבו). דיווח מקרה אחר (13), גם הוא על פלואוקסטין, שבו חברת הביטוח בארה"ב סירבה לשלם למטופלת בעבור הפלואוקסטין המקורי. 16 יום לאחר ההחלפה לפלואוקסטין הגנרי, חלה החמרה במצב הנפשי עם חזרת תסמיני הדיכאון ומחשבות אובדניות. עם החזרה לתרופה המקורית נעלמו התופעות (13).
גם לגבי התרופה פרוקסטין (Paroxetine) היו דיווחים על חוסר יעילות של התכשיר הגנרי. כך למשל פורסם דיווח מקרה של אדם שהיה יציב שנים בטיפול של פרוקסטין ((Paroxetine המקורי, ועם ההחלפה לתרופה הגנרית הופיעה החמרה בדיכאון. עם הפסקת התרופה הגנרית והחזרה לתרופה המקורית חלפו התופעות הדיכאוניות, והן חזרו שוב עם מבחן תגר חוזר עם התרופה הגנרית (Rechallenge) (41).
מחקר אחר (15) שנערך בקנדה על ידי קבוצת חוקרים מאוניברסיטת מקמאסטר, המילטון ופורסם בשנת 2007, דיווח על 20 מטופלים בתרופה ציטלופרם (Citalopram) המקורית לאינדיקציה של סוגים שונים של חרדה. אצל כולם בוצעה החלפה גנרית ללא ידיעתם (בקנדה, הרוקח יכול לבצע החלפה גנרית של תרופה מבלי להודיע למטופל על ההחלפה). שבועיים עד 8 שבועות (ממוצע של 1.6±3.4 שבועות) לאחר שהטיפול הוחלף לתרופה הגנרית, הופיעו שוב תסמיני החרדה בחלק מהחולים, ובחלקם הופיעו תופעות לוואי שלא נצפו קודם לכן. כל החולים הוחזרו לתרופה המקורית, אלא שהזמן עד להיעלמות תסמיני החרדה היה עד 12 שבועות (ממוצע של 2.6±3.8 שבועות). מסקנת המחברים הייתה כי על הרופא המטפל להיות ערני לאפשרות של יעילות פחותה של התרופה הגנרית מבחינת התסמינים. הם אף המליצו לבצע מחקרים מבוקרים
כפולי-סמיות, שכן, לטענתם, מדדים כמו זמינות ביולוגית ושוויון פרמקולוגי אינם מספיקים במקרים אלו (15). מחברי המאמר מציינים כי בהחלט יש לאפשר החלפה גנרית של תרופות פסיכואקטיביות, אולם על הרופא המטפל להיות ער לאפשרות של ירידה ביעילות והופעה של תופעות לוואי עם ביצוע ההחלפה הגנרית.
חלק מהחולים הנוטלים תרופות מקבוצת ה-SSRIs הם מבוגרים הסובלים ממחלות נוספות ולא מתנדבים בריאים. אין מספיק מידע על הפרמקוקינטיקה של התרופה הגנרית באוכלוסיית היעד האמיתית, וההשלכה מאוכלוסייה של גברים צעירים ובריאים עלולה להיות לא נכונה. נוסף על כך, חלק גדול מאלו המטופלים בתרופות האנטי-דיכאוניות מטופלים גם בתרופות נוספות שעלולות להשפיע על הספיגה, הפירוק, הפיזור וההפרשה של התרופה הגנרית.
נשאלת השאלה, אם אין צורך לבדוק את התרופה הגנרית לא רק בקבוצת מתנדבים גברים צעירים ובריאים, אלא גם בקבוצה המשתייכת לאוכלוסיית היעד לפני מתן אישור לשיווק. כך למשל, תרופה המיועדת לטיפול בקרב האוכלוסייה המבוגרת, ייתכן כי יש לבדוק את זמינותה הביולוגית בקבוצה קטנה של קשישים לפני שיווק המוני.
ומה באשר לתוצרי הפירוק (מטבוליטים) של התרופה הנבדקת? יש תרופות שתוצרי הפירוק שלהן בעלי פעילות גבוהה יותר מהתרופה עצמה. האם אין מקום לבדוק גם את רמתם וזמן הפינוי של המטבוליטים של התרופה הגנרית? נושאים אלו נתונים לוויכוח.
החלפה של טיפול תרופתי פסיכואקטיבי הניתן באופן ממושך בחולה יציב מבחינה נפשית לתרופה הגנרית או החלפה מתרופה גנרית אחת לתרופה גנרית אחרת עלולה לגרום לתופעות לא רצויות בקרב המטופלים, החל מירידה בהיענות לטיפול, חזרה של תסמיני המחלה או החמרה בסימפטומים הבסיסיים עם יציאה משיווי משקל נפשי.
יש מדינות, כמו אוסטרליה, דרום אפריקה ועוד, שבהן חל איסור על החלפה מתרופה מקורית לתרופה גנרית בתרופות בעלות טווח תרפויטי צר, בתרופות עם שונות בתגובה
((Erratic Intra- and Interpatient Responses, תכשירים עם שחרור מושהה, תכשירים הידועים כבעלי זמינות ביולוגית גבוהה מאוד, תכשירים המיועדים לחולים קשים ו/או לקשישים ולילדים (Critically Ill and/or Geriatric and Paediatric Patients).
לסיכום, בצד היתרונות הכלכליים והמעשיים הבולטים של התרופות הגנריות, מתעוררות לעתים שאלות שיש לתת עליהן את הדעת.



References
1. Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003;25:1578-1592
2. Crawford P, et al. Generic prescribing for epilepsy: Is it safe? Seizure 1996;5:1-5
3. Burkhardt RT, et al. Lower phenytoin serum levels in persons switched from brand to generic phenytoin. Neurology 2004;63:1494-1496
4. Birabden A, et al. Use of generic anti-epilepsy drugs in France: survey of neurologists and review of the literature. Rev Neurol 2007;163(4):455-461
5. Perucca E, et al. Recommendations of the Italian League Against Epilepsy Working Group on generic products of antiepileptic drugs. Epilepsia 2006;47(Suppl 5):16-20
6. Heaney DC, Sander JW. Antiepileptic drugs: generic versus branded treatments. Lancet Neurology 2007;6:465-468
7. Kluznik JC, et al. Clinical effects of a randomized switch of patients from clozaril to generic clozapine. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 5):14-17
8. Nuss P, et al. The generic alternative in schizophrenia. Opportunity or threat? CNS Drugs 2004;18(12):769-775
9. Mofsen R, Balter J. Case reports of the reemergence of psychotic symptoms after conversion from brand-name clozapine to a generic formulation. Clinical Therapeutics 2001;23(10):1720-1731
10. Treur M, et al. A pharmaco-economic analysis of patients with schizophrenia switching to generic risperidone involving a possible compliance loss. BMC Health Services Reseach 2009;9:32
11. Bakish D, et al. A double-blind crossover study comparing generic and brandname fluoxetine in the treatment of major depressive disorder. Presented at bthe NCDEU 2001
12. Yu BP, et al. Is generic fluoxetine effective? Journal of Affective Disorder 2004;81:185-186
13. Shields BJ, Nahata MC. Efficacy of brand-name vs. generic fluoxetine. Perspective in Psychiatric Care 2003;39(3):122-123
14. Vergouwen AC, Bakker A. Adverse effects after switching to a different generic form of paroxetine: paroxetine mesylate instead of paroxetine HCL hemihydrate. Ned Tgdschr Geneeshd 2002;146:811-812
15. van Ameringen M, et al. Symptom relapse following switch from Celexa to generic citalopram: an anxiety disorders case series. Journal of Psychopharmacology 2007;21(5):472-476

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©