שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > אונקולוגיה - גליון מס' 3 > גליובלסטומה - הווה ועתיד
מרץ 2010 March | גיליון מס' 3 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

גליובלסטומה - הווה ועתיד


פרופ' טלי סיגל, גב‘ עדנה שלום, RN ,BA2

תקציר
גליובלסטומה הוא הגידול המוחי הראשוני השכיח ביותר במבוגר. זהו גידול ממאיר ביותר, ולמרות כל אמצעי הטיפול הקיימים כיום רק מעט הלוקים בו ישרדו יותר משנתיים. הטיפול הסטנדרטי כולל כריתה ניתוחית בטוחה ככל האפשר של הגידול, ולאחריה מתן משולב של הקרנות וטיפול כימותרפי בטמוזולומיד. לאחר הטיפול המשולב ממשיכים בטיפול משלים בטמוזולומיד לתקופה של שישה חודשים ויותר. קו הטיפול השני המקובל כיום במחלה החוזרת הוא טיפול אנטי-אנגיוגני בנוגדן מונוקלונלי רקומביננטי כנגד VEGF הידוע בשם Bevacizumab, וזאת על סמך שיעורי תגובה גבוהים שנצפו בטיפול זה. כיום מתנהלים מחקרים שונים שמטרתם לנסות ולתת תשובות מבוססות על שאלות בלתי פתורות הנוגעות לגישות הטיפול הללו.
המחקר הגנטי-מולקולרי זיהה סמנים ספציפיים לגידול כמו EGFRvIII, שהוא קולטן הנושא מוטציה ייחודית לגליובלסטומה. חיסון מסוים כנגד הקולטן המוטנטי נמצא בניסוי מתקדם בחולים הסובלים ממחלה חוזרת. סמנים פרוגנוסטיים בגליובלסטומה כוללים: אבדן חלקי או מלא של זרוע כרומוזום 10, מטילציה של הפרומוטר של הגן MGMT, נוכחות מוטציה בגן של IDH1 ואפיון שלוש תת- קבוצות של מקבצי ביטוי גנים, המגדירים את ההתנהגות הקלינית של הגידול, כולל ביטוי יתר של גנים אנגיוגניים. כיום נעשים מאמצים להגיע למערך סמנים מוכח ומוסכם, שישמש בעתיד לאיתור מוקדם של הגידול העמיד לטיפול. גליובלסטומה הוא הגידול הראשון שנבחר לחקר גנום הסרטן. פרויקט זה הניב כבר תובנות חדשות ויחד עם המחקרים המולקולריים מאתר מטרות טיפול ייחודיות שתשמשנה בעתיד ליישום אסטרטגיות טיפול חדשניות.
גליובלסטומה הוא גידול אסטרוציטרי שמקורו בתאי גליה. הגידול מדורג על פי ארגון הבריאות העולמי WHO (World Health Organization) בדרגה IV, ומרכיביו ההיסטופתולוגיים האופייניים כוללים את המרכיבים האלה: שונות תאית, ריבוי מיטוזות, פרוליפרציה של תאי האנדותל בדפנות כלי הדם ונמק. נוכחות מרכיבים אלו בדגימת גידול אסטרוציטרי שהתקבלה בניתוח או בביופסיה מספיקה לצורך האבחנה הוודאית של גליובלסטומה.
הטיפול המקובל כיום משלב כירורגיה, הקרנות וכימותרפיה. נסקור כאן את הנתונים של כל אחד מאמצעי הטיפול לפי דרגת ביסוס הנתונים ((Evidence-Based Level.
עובדה היא, שהשאלה היסודית אם הסרה מרבית של הגידול אכן משפיעה על ההישרדות נותרה ללא מענה חד-משמעי, אף שנעשו ניסיונות שונים לאורך השנים לבסס את הנחת היסוד שבבסיס הטיפול הניתוחי
ניתוח להסרת הגידול המוחי
מקובל כיום לנסות ולהגיע לכריתה מרבית של הגידול המוחי מבלי לגרום לנזק נוירולוגי בעקבות הניתוח. ההנחה בבסיס גישה זו היא שככל שנרחיק רקמת גידול גדולה יותר, תוצאות הטיפול תהיינה טובות יותר. מתברר שגם לאחר 100 שנים של ניתוחים נוירוכירורגיים המתבצעים בגליובלסטומה, נותרת עדיין הנחת יסוד זו ללא ביסוס נתונים בדרגה I (Level I), כלומר, ביסוס המסתמך על עבודות פרוספקטיביות הכוללות חלוקת חולים אקראית לזרועות הטיפול השונות. עובדה היא, שהשאלה היסודית אם הסרה מרבית של הגידול אכן משפיעה על ההישרדות נותרה ללא מענה חד-משמעי, אף שנעשו ניסיונות שונים לאורך השנים לבסס את הנחת היסוד שבבסיס הטיפול הניתוחי. רוב העבודות הקיימות הן רטרוספקטיביות, ואלו שנעשו באופן פרוספקטיבי לוקות בתכנון פגום או במספר חולים קטן (1). אף על פי כן, קיימות עבודות רבות (Class II Data) המצביעות על מגמה התומכת בכך שמידת הכריתה הניתוחית היא גורם בשיפור ההישרדות של גליובלסטומה. ראויה במיוחד לציון היא העבודה של Stummer וחב' (2), שבדקו את השפעת השימוש ב-5-Aminolevulinic Acid, שהוא חומר הזורח באור פלואורסצנטי בתוך הגידול באזור העובר האדרה בבדיקת MRI אך לא באזורי מוח תקין. נבדקה השפעת השימוש בו על ממדי הכריתה של הגידול (PFS - Progression Free Survival) ועל התחלואה. בניסוי אמורים היו להיכלל 322 חולים, שבדיקות הדימות שלהם הצביעו על גידול שנחשד כגליומה ממארת. החולים נבחרו באופן אקראי לניתוח מונחה זריחה פלואורסצנטית או לניתוח באור לבן ללא שימוש בחומצה האמורה. ניתוח תוצאות הביניים שנבדקו ב-270 חולים הביא להפסקת הניסוי טרם זמנו, מאחר שהשימוש בניתוח מונחה זריחה פלואורסצנטית הביא לשיעורי כריתה מלאה של גידול ב-65% מהמנותחים לעומת ב-36% בקבוצת הביקורת (p<0.0001), על פי הדימות שלאחר הניתוח. הבדל זה היה כרוך גם בהבדל סטטיסטי מובהק בשיעורי PFS לאחר שישה חודשים, שהיו 41% בקבוצת הניסוי לעומת 21% בקבוצת הביקורת. ניסוי זה מבסס את ההנחה שכריתה מרבית דוחה את מועד הופעתו החוזרת של הגידול, אך לא ברורה עדיין השפעתה על ההישרדות הכוללת.
בהתאם לכך נהוג כיום לשאוף לכרות כריתה נרחבת עד כמה שאפשר, מאחר שזו מקלה את מהלך המחלה לפחות בתקופה הראשונה. הכריתה הניתוחית מפחיתה את אפקט המסה על המוח, יש פחות בצקת ופחות דחיקת מבנים חיוניים, ועקב כך החולה יכול לעמוד טוב יותר בטיפול הקרינתי, שהוא הצעד הבא בטיפול.

טיפול קרינתי משולב בכימותרפיה
טיפול בהקרנה הניתן לאחר ניתוח או לאחר ביופסיה היה במשך יותר משלושה עשורים הטיפול הסטנדרטי בגליובלסטומה. נחיצותו של טיפול זה ויעילותו הוכחו בעבודות פרוספקטיביות בדרגת ביסוס I (Level I) (3,1). העבודות הראשונות השוו בין מתן טיפול קרינתי לאחר ניתוח לבין מתן טיפול תומך בלבד, והראו שההישרדות של החולים שטופלו בהקרנה הייתה ארוכה באופן מובהק סטטיסטי מזו של החולים שלא טופלו בהקרנה. בהמשך נבדקו באופן השוואתי גם מינוני קרינה שונים, מקטעי (פרקציות) הטיפול, מתן טיפול מקוצר וכן שדות הטיפול בהתייחס להשפעתם על ההישרדות הכוללת בגליובלסטומה. על בסיס עבודות פרוספקטיביות אלו מקובל כיום שטיפול קרינתי צריך להינתן לאחר הניתוח או לאחר הביופסיה במנה כוללת של עד 60 Gy, הניתנת במקטעים של 2 Gy (30 מקטעים) לאזור הגידול המזוהה בדימות. קיימות עדויות לכך שבחולים בני יותר מ-60 טיפול מקוצר הניתן במנה כוללת של 40 Gy ב-15 מקטעים אינו כרוך בקיצור תוחלת החיים (4). לעומת זאת, לא הוכחה היעילות של טכניקות ייחודיות כמו: שימוש בכמה מקטעי טיפול יומיים, מתן ברכיתרפיה או תוספת של טיפול ברדיו-כירורגיה (1). בסופו של דבר, למרות היתרון שנותן הטיפול הקרינתי, נותרה תוחלת החיים הממוצעת קצרה מ-12 חודשים ורק אחוז קטן מאוד של החולים שורד בטווח של 24-18 חודשים.
הניסיונות להשיג שיפור נוסף באמצעות טיפול כימותרפי הניתן לאחר ההקרנה (טיפול משלים-אדג'ובנטי) העלו דיווחים סותרים. אולם, בעבודה שניתחה באמצעות מטא-אנליזה את תוצאותיהם של 12 מחקרים שגייסו יותר מ-3,000 חולים לצורך השוואה פרוספקטיבית אקראית של זרועות הטיפול, הוכח שטיפול כימי שיפר את ההישרדות ב-6% בתום שנה מהאבחנה, נתון שהיה בעל משמעות סטטיסטית מובהקת. הטיפול הכימי הביא להארכת חציון ההישרדות בחודשיים ימים (5), אך משמעותו מבחינת איכות החיים לא נבדקה כלל.
ב-2005 פורסמו תוצאותיו של מחקר פרוספקטיבי, שהשווה טיפול סטנדרטי בהקרנות בלבד לטיפול קרינתי דומה הניתן בשילוב עם מתן יומי של טיפול כימי בטמוזולומיד. הטיפול בטמוזולומיד (טמודל) ניתן במינון יומי נמוך (75 מ"ג/מ2/ליום) במשך ששת השבועות של הטיפול בהקרנות, ולאחר תקופת מנוחה של ארבעה שבועות חודש הטיפול הכימי באופן מחזורי (חמישה ימי טיפול כל 28 יום) במינון גבוה יותר (200-150 מ"ג/מ2/ליום) לתקופה של עד שישה חודשים (6). במחקר נכללו 573 חולים (בני 18 עד 70) שחולקו באופן אקראי לזרועות הטיפול. התוצאות הראו שהטיפול המשולב האריך את חציון ההישרדות ב-2.5 חודשים (מ-12.1 עד 14.6 חודשים). חשובות במיוחד היו תוצאות ההישרדות לאחר 24 חודשים, שהראו שיעור הישרדות של 10.4% בטיפול הקרינתי לעומת שיעור הישרדות של 26.5% בטיפול המשולב. השיפור בחציון ההישרדות, בשיעור ההישרדות לאחר שנתיים וב-PFS היה מובהק מבחינה סטטיסטית (p<0.0001). לאחרונה פורסם המעקב אחר משתתפי הניסוי לטווח של חמש שנים. המעקב הראה שיתרון ההישרדות של הטיפול המשולב שנצפה לאחר שנתיים, המשיך להתבטא גם לאחר ארבע וחמש שנים, אף שמספרי השורדים בשלב זה קטנים ביותר (7). לאחר ארבע שנים שרדו 12.1% מהחולים שטופלו בטיפול משולב לעומת 3% בלבד מהחולים שטופלו בטיפול הקרינתי בלבד. הרעילות העיקרית של הטיפול המשולב הייתה המטולוגית.
ב-2005 פורסמו תוצאותיו של מחקר פרוספקטיבי, שהשווה טיפול סטנדרטי בהקרנות בלבד לטיפול קרינתי דומה הניתן בשילוב עם מתן יומי של טיפול כימי בטמוזולומיד
בתקופת הטיפול המשולב של הקרנה-כימותרפיה נצפתה רעילות בדרגת חומרה 3/4 ב-7% מהחולים, בעוד שבעת הטיפול המשלים סבלו 14% מהחולים מדרגת רעילות דומה. תוצאות אלו הביאו לשינוי הגישה הטיפולית, והטיפול המשולב בהקרנה וטמודל ולאחריו טיפול משלים בטמודל הפכו לטיפול הסטנדרטי בגליובלסטומה. אולם, עבודה פרוספקטיבית זו הותירה מספר רב של שאלות בלתי פתורות, למשל: האם מתן משולב של הקרנה עם טמודל הוא המכריע את תוצאות הטיפול? מה חלקו של הטיפול המשלים והאם הוא נחוץ? מה משך הטיפול המשלים שיש לתת? האם בחולה המגיב לטיפול יש להמשיך ולתת טיפול מחזורי מעבר לשישה חודשים? האם מתן טיפול משלים אינטנסיבי יותר (Dose-Dense) יהיה יעיל יותר? ולבסוף, האם הטיפול המשולב יעיל באותה מידה בחולים שגילם יותר מ-70 ואשר לא נכללו במחקר? אין ספק שדרושים מחקרים נוספים כדי לענות לשאלות אלו.
מחקר שהושלם אך תוצאותיו טרם פורסמו הוא מחקר משותף של הארגון האירופאי למחקר וטיפול בסרטן (EORTC) ושל הארגון הצפון אמריקאי של רדיותרפיה ואונקולוגיה (RTOG). מחקר זה, הידוע כ-RTOG0525/ EORTC26052, גייס 1,173 חולים שחולקו באופן אקראי לטיפול משולב בהקרנה וטמודל על פי תבנית הניסוי הקודם (6), שבו הטיפול המשלים ניתן לחמישה ימים כל 28 יום במינון מקסימלי של 200 מ"ג/מ2/ליום, או לחלופין לטיפול משולב זהה אבל הטיפול המשלים ניתן ל-21 יום כל 28 יום במינון של 75 מ"ג/מ2/ליום. הטיפול המשלים אמור היה להימשך שישה חודשים בשתי זרועות הטיפול, אך נותרה בידי הרופא המטפל האופצייה להמשיכו עד 12 חודשים. המטרה העיקרית של הניסוי היא להעריך אם טיפול משלים בשיטת Dose-Dense יכול להשיג שיפור נוסף בהישרדות וב-PFS.
סמנים גנטיים, אפי-גנטיים ומולקולריים בגליובלסטומה
השימוש בסמנים ביולוגיים מולקולריים מוכר בגידולים סיסטמיים, אבל עד לאחרונה לא היו סמנים כאלו זמינים לשימוש בגידולי מוח. סמנים ביולוגיים יכולים להיות בעלי ערך אבחנתי, בעלי יכולת חיזוי תגובה לטיפול או בעלי ערך ניבוי פרוגנוסטי.
הסמן שזכה לפרסום הרב ביותר בשנים האחרונות בגליובלסומה כרוך בשינוי האפיגנטי, הגורם להשתקת הביטוי של הגן הידוע כ-MGMT (O6-Methyl Guanine Methyltransferase) על ידי מטילציה של הפרומוטר של הגן. תוצר הגןMGMT הוא אנזים המסיר את קבוצת המטיל או האלקיל שנקשרה לגואנין ב-DNA בעקבות חשיפה לחומרים או לתרופות מקבוצת Alkylating Agents. נוכחות אנזים זה בתאי הגידול מאפשרת תיקון קריטי ומיידי של הנזק שגורמות התרופות הכימותרפיות, והיא גורם חשוב בעמידות תאי הגידול לטיפול. אולם התברר שבחלק מהגידולים הממאירים, ובכללם בגליובלסטומה, עשוי הביטוי של הגן MGMT להיות מושתק עקב שינוי אפיגנטי בפרומוטר ועקב נוכחות מטילציה באזור קריטי שלו. משמעות זיהוי סמן זה (מטילציה של הפרומטור של MGMT) ברקמת הגידול המוחי הוכחה בעבודה שבדקה באופן רטרוספקטיבי (8) את דגימות הגידול של החולים שנכללו במחקר הפרוספקטיבי. מחקר זה הוכיח את יעילות הטיפול המשולב של הקרנה וטמודל (6). המחברים הצליחו להפיק DNA רק מ-206 דגימות גידול מ-573 משתתפי המחקר, ולכן יש להיזהר מלהסיק מסקנות מהתוצאות. אף על פי כן, הממצאים הראו שההישרדות הכוללת של חולים, שבגידול שלהם נמצא MGMT במצב של מטילציה, הייתה ממושכת באופן מובהק סטטיסטי בהשוואה לחולים ללא מטילציה של MGMT בגידול (18.2 לעומת 12.2 חודשים חציון הישרדות, ו-34.1% לעומת 7.8% הישרדות בשנתיים).
לאחרונה פורסם המעקב אחר משתתפי הניסוי לטווח של חמש שנים. המעקב הראה שיתרון ההישרדות של הטיפול המשולב שנצפה לאחר שנתיים, המשיך להתבטא גם לאחר ארבע וחמש שנים
ניתוח התוצאות על פי מצב המטילציה ועל פי סוג הטיפול הראה שבחולים עם מטילציה של MGMT היה הבדל מובהק בהישרדות בין הטיפול המשולב בקרינה וטמודל לבין הטיפול בהקרנה בלבד (21.7 לעומת 15.3 חודשים חציון הישרדות ו-%48.9 לעומת 23.9% הישרדות בשנתיים). לעומת זאת, בחולים ללא מטילציה של MGMT בגידול לא נמצא הבדל בחציון הישרדות בין שתי זרועות הטיפול (8). המסקנה ההתחלתית של קלינאים רבים הייתה שאין תועלת לתת טיפול משולב בחולים ללא מטילציה של MGMT. אולם, המעקב לטווח של חמש שנים הוכיח שהמסקנות היו חפוזות, מאחר שנמצא הבדל מובהק בשיעור החולים ששורדים יותר מ-24 חודשים (14.8% בטיפול המשולב לעומת 1.9% בהקרנה בלבד) בהיעדר מטילציה, אף שלא היה הבדל בחציון ההישרדות בין זרועות הטיפול (7).
קיימים כמה שינויים גנטיים ומולקולריים נוספים המאפיינים תת-קבוצות של גליובלסטומה, והבנתם מובילה כיום לפיתוח מטרות טיפוליות ולשימוש בחלקם כסמנים ביולוגיים. נמנה את הבולטים שבהם בקצרה.
אי לכך, מצב המטילציה הוא סמן פרוגנוסטי, ולטיפול המשולב יש ערך מובהק גם בקבוצה הפרוגנוסטית הגרועה. נוכח הבנות אלו משמשת כיום תוצאת הבדיקה של מצב המטילציה של MGMT כנתון חשוב בניתוח תוצאות וכנתון הכרחי לחלוקה אקראית של חולים המשתתפים בניסויים קליניים פרוספקטיביים.

חסר אחת מזרועות כרומוזום 10 והעתקים עודפים (אמפליפיקציה) של אזורים בכרומוזום 7 הם שינויים שכיחים בגליובלסטומה הנצפים בכ-80% מהגידולים (9). מחקר מפורט של שינויים אלו זיהה גנים ספציפיים ומסלולים תאיים המושפעים מהם, וכן זיהה נתונים המאירים את חשיבותם הקלינית. אבדן מלא או חלקי של זרוע כרומוזום 10 קשור בקיום מוטציה או בחסר של הגן PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog) בגליובלסטומה. אבדן זה כרוך בהגברת הפעילות של מסלולי AKT (Protein Kinase B)/
(Phosphatidylinositol-3-Kinase) PI3-K הכרוכים בפונקציות ביולוגיות רבות בגידולים כולל שגשוג תאי, הסתננות תאית ואפופטוזיס מופחתת. בגליובלסטומה ניתן היה להוכיח שהפעלת יתר של מסלולים אלו קשורה בפרוגנוזה גרועה במיוחד (10). אי לכך, חסר בזרוע כרומוזום 10 נחשב כסמן פרוגנוסטי גרוע. נוסף על כך נערכים מחקרים שבהם מנסים לעכב את הפעלת היתר לאורך המסלולים תוך שימוש במעכבים בודדים או בשילובים שלהם עם טיפולים כימותרפיים (11). יש לציין שהצטבר מידע רב אך עד כה הוכח שחסימת מסלול בודד אינה יעילה, ואינה משיגה תוצאות משמעותיות. העתקים עודפים של אזורים בכרומוזום 7 כרוכים בהגברת הביטוי של EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) בגליובלסטומה. בשיעור ניכר של הגידולים הללו הביטוי המוגבר משולב גם בנוכחות מוטציה ספציפית ב-EGFR, המוכרת כ-EGFRvIII (EGFR Variant III) (9). התוצר הסופי של המוטציה הוא קולטן (רצפטור) קטוע שבו חסרות 269 חומצות אמינו בחלק החוץ-תאי של הקולטן (12). כתוצאה מכך הקולטן נמצא במצב קבוע של הפעלה, שגוררת בעקבותיה מפל הפעלת יתר של כל המסלולים התאיים הקשורים בו. עד היום לא ברורה המשמעות הפרוגנוסטית של ביטוי היתר של EGFR או של EGFRvIII, אף שחלק מהעבודות הראו קשר להישרדות קצרה יותר (1). עם זאת, זיהוים של שינויים אלו הגדיר אתרי מטרה לאסטרטגיות טיפוליות חדישות. לאחרונה פותח חיסון פפטידי המכוון לאותו המקטע המוטנטי של הקולטן EGFRvIII, שהוא אתר אנטיגני ייחודי. עבודות ראשוניות הראו שהשימוש בחיסון זה הביא להיעלמות ביטוי הרצפטור המוטנטי בבדיקות אימונוהיסטוכימיות של הגידול ב-18 מתוך 22 הגידולים שנדגמו. בעבודות פאזה II היה רושם שייתכן שהטיפול כרוך גם בהארכת ההישרדות (12). ניסוי השוואתי פאזה III, הכולל את החיסון כזרוע טיפול, מתקיים בימים אלו בחולים עם גליובלסטומה חוזרת לאחר טיפול ראשוני.
חסר אחת מזרועות כרומוזום 10 והעתקים עודפים (אמפליפיקציה) של אזורים בכרומוזום 7 הם שינויים שכיחים בגליובלסטומה הנצפים בכ-80% מהגידולים
הגידול המוחי המוגדר כגליובלסטומה עשוי להופיע כגידול ראשוני או להתפתח מגידול שבמקור היה גידול בדרגה נמוכה (כגון (WHO II. במקרה כזה מתייחסים לגליובלסטומה כגידול שניוני (Secondary Glioblastoma). אבחנה של גליובלסטומה שניונית יכולה להתבסס כיום לא רק על מידע קליני, החסר לעתים מזומנות, אלא גם על סמנים גנטיים בגידול. מוטציה ב-PT53 ידועה כבר שנים רבות כשכיחה בגידולים האסטרוציטריים בדרגות הנמוכות. נוכחותה בגליובלסטומה מרמזת על כך שמדובר בגידול שניוני
לאחרונה התגלתה מוטציה סומטית בגן של IDH1  (Isocitrate Dehydrogenase 1), המזוהה בחלק מהגידולים המוחיים (13). התברר שמוטציה זו שכיחה בגידולים בדרגות הנמוכות, ונוכחותה בגליובלסטומה מזהה את הגידול כגידול שניוני. חשיבות זיהוי המוטציה קשורה בעובדה שגידולים הנושאים אותה הם תת-קבוצה בעלת הישרדות ממושכת יותר. אי לכך מוטציה זו היא סמן פרוגנוסטי.

חקר שינויים ספציפיים בגנים או בחלבונים מסוימים מספק מידע חשוב על סמנים פרוגנוסטיים ועל אתרי מטרה לגישות טיפוליות חדשות. אולם, טכנולוגיות חדישות, הכוללות סקירה של מערך הביטוי הגנטי של הגידול, מספקות כלי רב עצמה לזיהוי שינויים מולקולריים המאפיינים תת-קבוצות של גידולים שלהן פרוגנוזה שונה ותגובות שונות לטיפול. נוסף על כך המידע הביולוגי המתקבל ממידע רחב טווח זה נושא בחובו את הפוטנציאל לזהות מטרות טיפוליות חדשות. ניתוח המידע שהתקבל מהסקירה של מערך הביטוי הגנטי של גליובלסטומה הביא לזיהוי שלוש תת-קבוצות המבוססות על מקבץ גנים. גנים אלה מתבטאים באופן בולט בכל קבוצה. קבוצות אלו מכונות על פי המקבץ כ-Proneuronal, Proliferative, Mesenchymal (14). ניתוח נתוני ההישרדות על פי החלוקה לקבוצות אלו הראה, שההישרדות של החולים שהגידול שלהם אופיין כ-Proneuronal הייתה ארוכה באופן מובהק מההישרדות בשתי הקבוצות הנותרות, בעוד שתת-הקבוצה שאופיינה בביטוי גנטי מזנכימלי (Mesenchymal) הראתה התנהגות ביולוגית אלימה ביותר. נוסף על כך, התברר שתת-הקבוצה המזנכימלית קשורה בביטוי עודף של גנים אנגיוגניים ובשגשוג תאי של אנדותל. ממצאים אלו מקדמים אותנו לקראת זיהוי קבוצות של ביטוי גנים שישמשו בעתיד כסמנים פרוגנוסטיים.
טיפול אנטי-אנגיוגני בגליובלסטומה
התנהגות אגרסיבית של גליובלסטומה כרוכה בביטוי יתר של גנים אנגיוגניים וברמות גבוהות של VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ושל הקולטנים VEGF2,  VEGFR1ואחרים. בשל עובדה זו ובשל התפקיד הבולט שנוטלים המסלולים האנגיוגניים בהתפתחות הגידול, אותרו מסלולי VEGF כמטרות טיפול אטרקטיביות. תכשירים שונים המכוונים למסלולים אלו נמצאים בפאזות שונות של מחקר קליני (15). התכשיר היחיד שנעשה בו שימוש נרחב קליני עד כה, ושזכה לאישור מזורז על ידי הרשות האמריקאית למזון ותרופות (FDA) הוא Bevacizumab, הידוע בשמו המסחרי "אווסטין". הנתונים הקיימים מבוססים כולם על מחקרים פאזה II שתוצאותיהם היו כה מרשימות עד שהתכשיר זכה לאישור המזורז הנ"ל.
אווסטין הוא נוגדן רקומביננטי חד-שבטי (מונוקלונלי) כנגד VEGF. קשירת אווסטין ל-VEGF מונעת היקשרות VEGF לרצפטור, ובכך מונעת את השפעתו האנגיוגנית על כלי הדם ופוגעת בוסקולריזציה של הגידול בשלושה מישורים, והם: נסיגה של כלי דם קיימים בגידול; נורמליזציה של כלי הדם הנותרים; ומניעת היווצרות של כלי דם חדשים. במחקר BRAIN, מחקר פאזה II רב-מרכזי, השתתפו 167 חולי גליובלסטומה שסבלו מהישנות מחלה לאחר טיפול קודם סטנדרטי של טמודל וקרינה. החולים חולקו אקראית לשתי קבוצות: קבוצת טיפול באווסטין כתכשיר בודד וקבוצת טיפול זהה באווסטין משולב בטיפול כימותרפי בתכשיר Irinotecan (15). המטרה הראשונית של המחקר הייתה לבדוק את אחוז התקדמות המחלה לאחר שישה חודשים (PFS-6), ואת אחוזי התגובה הכוללת שהוגדרה כצמצום של לפחות 50% בגודל הגידול. את ההערכה ביצעה ועדה בלתי-תלויה. המטרות המשניות של המחקר היו משך ההישרדות ובטיחות הטיפול. התוצאות הראו שתוספת התרופה הכימותרפית לא לוותה ביתרון מובהק באף אחד מהמדדים שנבדקו, מחד גיסא. מאידך גיסא הטיפול באווסטין הביא לתוצאה של PFS-6 של 42.6%, שהוא ערך גבוה לאין שיעור בהשוואה לערך המקובל של 9%, המושג בטיפולי קו שני ושלישי בגליובלסטומה. מהשוואה לנתונים קיימים הרושם הוא שאווסטין מאריך גם את ההישרדות. נוסף על כך נמצא פרופיל בטיחות גבוה לטיפול, והוכח גם שהטיפול היה כרוך בשיפור איכות החיים של החולים ובהפחתת התלות בסטרואידים או בגמילה מהם בשיעורים ניכרים. התגובות לטיפול זה נצפות בדימות כבר לאחר שלושה עד ארבעה שבועות, ונשמרות כל עוד יש תגובה (תמונה 1).
ממצאים אלו וניסיון מצטבר עולמי הביאו לכך שכיום הטיפול באווסטין נחשב כקו הטיפול השני המקובל בגליובלסטומה. יש לציין שנערכים כמה מחקרים קליניים פרוספקטיביים רב-מרכזיים בגליובלסטומה, פאזה ,III הבודקים את תוספת הטיפול באווסטין לטיפול הסטנדרטי כטיפול ראשוני.

סיכום וכיווני דרך לעתיד

עם זאת, אף שסמנים אלו עשויים להצביע על מהלך המחלה העתידי של חולה מסוים, אין זיהוים כרוך עדיין בשינוי הגישה הטיפולית בחולה זה. הגישה הטיפולית עשויה להשתנות בעתיד אם נוכל לזהות מראש מהו הגידול שהפרופיל הגנטי-מולקולרי שלו מנבא תגובה לטיפולים הקיימים או עמידות להם. כדי להגיע לכך יש לבנות מערך סמנים גנטיים מוסכם שישמש לחיזוי התגובה לטיפול. כיום לא קיים מערך מוסכם ומקובל שכזה, אולם מערך תבניות כאלו נמצא בשלבי פיתוח. העובדה שהגידול המוחי גליובלסטומה נבחר כגידול הראשון לחקר גנום הסרטן (Cancer Genome Project) (16) הניבה כבר תובנות חדשות רבות, ומערך מחקר זה יניב ללא ספק מידע עתידי רב-ערך. אם ייבחר מערך גנים מוסכם לחיזוי קליני, ואמינותו אכן תוכח, תשתנה הגישה הטיפולית בחולה המסוים. מערך זה יאפשר לאפיין את הגידול בעת האבחנה, ולבחור טיפול סטנדרטי שיינתן לחולה, שחיזוי הגידול שלו מנבא תגובה טובה. לעומת זאת זיהוי הגידול העמיד לטיפול יאפשר להפנות את החולה הנושא אותו לטיפולים חלופיים או למערך ניסוי קליני, הבודק גישות טיפול חדשות. גישה זו עשויה לחסוך מהחולה בעל הגידול העמיד להיחשף לטיפולים מיותרים, מה שיפחית סבל ורעילות, ולאפשר להפנות משאבים לפיתוח טיפולים חדשים.
References
.1    Olson JJ, Fadul CE, Brat DJ, et al. Management of newly diagnosed glioblastoma: guidelines development, value and application. J Neurooncol 2009;93:1-23
.2    Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, et al. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006;7:392-401
.3    Laperriere N, Zuraw L, Cairncross G. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review. Radiother Oncol 2002;64:259-273
.4    Roa W, Brasher PM, Bauman G, et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004;22:1583-1588
.5    Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359:1011-1018
.6    Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:987-996
.7    Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459-466
.8    Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005;352:997-1003
.9    Colman H, Aldape K. Molecular predictors in glioblastoma: toward personalized therapy. Arch Neurol 2008;65:877-883
.10    Pelloski CE, Lin E, Zhang L, et al. Prognostic associations of activated mitogen-activated protein kinase and Akt pathways in glioblastoma. Clin Cancer Res 2006;12:3935-3941
.11    Huang TT, Sarkaria SM, Cloughesy TF, et al. Targeted therapy for malignant glioma patients: lessons learned and the road ahead. Neurotherapeutics 2009;6:500-512
.12    Choi BD, Archer GE, Mitchell DA, et al. EGFRvIII-targeted vaccination therapy of malignant glioma. Brain Pathol 2009;19:713-723
.13    Yan H, Parsons DW, Jin G, et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009;360:765-773
.14    Phillips HS, Kharbanda S, Chen R, et al. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell 2006;9:157-173
.15    Chi AS, Norden AD, Wen PY. Antiangiogenic strategies for treatment of malignant gliomas. Neurotherapeutics 2009;6:513-526
.16    Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 2008;455:1061-1068

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©