שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 153 > החיסונים נגד נגיף ה-HPV
דצמבר 2010 March | גיליון מס' 153 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

החיסונים נגד נגיף ה-HPV


פרופ' יעקב בורנשטיין

חיסון ייחודי
החיסון נגד וירוס הפפילומה האנושי הוא ייחודי במובנים רבים:
ראשית, בתחום הרפואה המונעת זהו החיסון הראשון שנוצר במטרה למנוע סרטן. אומנם, עוד לפניו, התברר שחיסון נגד Hepatitis B גרם לירידה משמעותית במקרי סרטן הכבד, אלא שאותו חיסון הופק מלכתחילה נגד הידבקות בנגיף הגורם לדלקת הכבד ולצהבת. למעשה, גם החיסון נגד HPV מונע מחלה זיהומית נפוצה – יבלות באברי המין, הנגרמות על ידי נגיפי הפפילומה מסוגים 6 ו-11. אך עיקר חשיבותו, כמובן, במניעת גידולים סרטניים בצוואר הרחם, העריה, הלדן, הפה והלוע והחלחולת, אשר רובם נגרמים על ידי נגיפי הפפילומה מסוגים 16 ו-18 (1). על הגילוי שנגיפי הפפילומה הם הגורמים לסרטן צוואר הרחם קיבל פרופ' הרלד צור-האוזן מגרמניה את פרס נובל לרפואה בשנת 2008.
החיסון הוא ייחודי גם בכך שפותח בזכות פריצת דרך מדעית שאפשרה להרכיב במעבדה "חלקיק דמוי נגיף". בעזרת שיטות של הנדסה גנטית מייצרים את החלבון L1 של הנגיף. החלבון מסתדר בחלל בצורת קפסומר, לקפסומרים צורת קופסית, כך שמקבלים קופסית חלבונית דומה לזאת של הנגיף, אך ללא החומר הגנטי המסרטן בתוכה -  VLP (Virus Like Particle).
חלקיק זה מסוגל להביא לתגובה חיסונית חזקה נגד הנגיף עצמו. מדובר בחיסון מניעתי. רמת הנוגדנים המושגת על ידי מתן החיסון בזריקה גבוהה בהרבה מרמת הנוגדים המתפתחת אחרי זיהום אמיתי, מאחר שזיהום אמיתי פוגע באפיתל בלבד, כך שאנטיגנים של הנגיף לא נחשפים למערכת החיסון.
עוד ייחוד לחיסון זה הוא התפתחות חילוקי דעות, אשר גולשת לעתים לוויכוח סוער, בארץ ובעולם, סביב הכנסתו לשימוש. למרות יעילותו המוכחת ויכולתו למנוע מחלה קשה - סרטן - מועלים שיקולי עלות-תועלת עקב מחירו (2). עם זאת, לאחרונה פורסמו ניירות עמדה של שני איגודים רפואיים בישראל – האיגוד למיילדות וגינקולוגיה (3), הממליץ לרופא לדון עם מטופלותיו בחיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי, בגיל ההתבגרות, לפני תחילת קיום יחסי מין. נוסף על כך, מומלץ להסביר על נגיף הפפילומה האנושי והמחלות שהוא גורם ועל יתרונות החיסון במניעת מחלות הנגרמות על ידיו. נייר העמדה של ארגוני רופאי הילדים בישראל (4) קובע חד-משמעית כי מומלץ מתן שגרתי של אחד משני החיסונים הקיימים לקראת התחלת הפעילות המינית.
לחילוקי דעות על הכנסת החיסון לישראל נוסף נופך של התנגדות לחיסון על ידי גופים שונים עקב דיווחים על תופעות לוואי (5). גופים אלו מתעלמים מהודעותיו החוזרות ונשנות של המרכז לבקרת מחלות (CDC) ושל FDA שכל תופעות הלוואי נבדקו ושהחיסון נמצא יעיל ובטוח ואפשר להמשיך להשתמש בו (6,7). תופעות הלוואי היחידות שנמצאו בשיעור מעט מוגבר הן התעלפות אחרי מתן החיסון וטרומבואמבוליזם. את ההתעלפות ניתן למנוע, על ידי השארת הנערה שקיבלה חיסון בישיבה למספר דקות. ריבוי קרישי דם קשור לנטילת גלולות ע"י אותן נערות ולא לחיסון עצמו. לאחרונה התברר שחלק גדול מהדיווחים על תופעות לוואי מטרתם לקבל פיצוי מהסוכנות האמריקאית לשיפוי נפגעי חיסונים (8).
עוד מיוחד לחיסון זה, היא התחרות הבוטה בין שתי החברות המייצרות: חברת Merck (MSD) וחברת GSK. שתי החברות מייצרות גם חיסונים נוספים באורח מקביל, אך יותר מאשר אירע עם חיסונים אחרים, הפעם משקיעה כל אחת מהחברות מאמץ אדיר בניסיון להוכיח כי החיסון "שלה" עדיף מבחינת יעילות למשך זמן, ושיש לו יכולת מניעת זיהומי HPV נוספים לאלו שבחיסון (9). במאמר הנוכחי נרחיב את הדיבור על ההבדל בין שני החיסונים המאושרים כיום לשימוש במדינת ישראל בהתייחס לתוצאות עדכניות של המחקרים מפאזה שלישית.
מה הם ההבדלים בין החיסון הדו-ערכי לחיסון הארבע-ערכי?
החיסון הארבע-ערכי, המכונה Gardasil ומיוצר ע"י חברת Merck (MSD), מכוון נגד ארבעה זני הנגיף - HPV 6 ,HPV 11 הגורמים ליבלות חרוטיות ולמצבים טרום-ממאירים בדרגה קלה בצוואר הרחם, וכן HPV 16 ו-HPV 18 הגורמים למצבים טרום-ממאירים וממאירים בצוואר הרחם, הלדן, העריה, פי הטבעת וחלל הפה.
החיסון הדו-ערכי, המכונה Cervarix ומיוצר ע"י חברת GSK, מכוון נגד הנגיפים HPV 16 ו-HPV 18 בלבד. לחיסון זה מערכת אדז'ובנט (ממס) ייחודית, המאיצה תגובה אימונית באופן ניכר יותר מהממס הנמצא בחיסון הארבע-ערכי. מערכת הממס שבשימוש בחיסון הדו-ערכי (Cervarix) מכונה ASO4. היא מורכבת ממונופוספוליפיד A ((MPL-A שמיוצר מדופן החיידק סלמונלה מינסוטה. חומר ביולוגי זה נספח לאלומיניום הידרוקסיד. זאת לעומת החיסון הארבע-ערכי שהממס שלו המכיל כאדז'ובנט אלומיניום-הידרוקסיפוספט סולפט.
הסיבה להכנסת הממס החזק ASO4 לשימוש הייתה החשיבה שמאחר שהחיסון אמור למנוע הדבקה בנגיפי הפפילומה באמצעות נוגדנים מסוג IgG1 הנודדים ממחזור הדם לתאי הבסיס של רירית צוואר הרחם, הרי שככל שנגרום לעלייה רבה יותר ברמת הנוגדנים בעקבות החיסון, תגבר יעילותו של החיסון. נוסף על כך, יש צורך לשמור על רמת הנוגדנים הגבוהה לזמן ארוך ככל האפשר, שכן ירידה ברמת הנוגדנים עלולה לפגוע בתנגודת המיידית לזיהום ולמנוע יכולת חיסון לטווח ארוך.
יעילותו של הממס שבחיסון הדו-ערכי באה לידי ביטוי במחקר "ראש בראש" של שני סוגי החיסונים שתוצאותיו פורסמו לאחרונה, וזכו להד תקשורתי רב (10). במחקר נמצא כי חודש אחרי סיום ההתחסנות (חודש 7) רמת הנוגדנים ורמת לימפוציטים מסוג Memory B Cells גבוהות יותר אחרי מתן החיסון הדו-ערכי (10,11) מאשר החיסון הארבע-ערכי. רמות אלו אמורות לייצג שיעור הצלחה קליני גבוה של החיסון הדו-ערכי. ייתכן שכך הדבר, אך עדיין אין לכך הוכחה קלינית. נוסף על כך, ההבדל בין שני החיסונים ברמת הנוגדנים וברמת תאי Memory B Cells הולך וקטן בהמשך (11). כמו כן, כשש שנים אחרי תחילת מתן שני החיסונים במחקרים מבוקרים, התוצאות הקליניות שלהם במניעת מצבים טרום-ממאירים דומות. נוסף על כך, הוכח שהזרקת מנת חיסון רביעית של החיסון הארבע-ערכי - חמש שנים אחרי מתן שלוש המנות הראשונות - הביאה לעלייה חדה ברמות הנוגדנים, תופעה המצביעה על כך שקיימים תאי זיכרון פעילים גם אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי (12) ושאין צורך במתן זריקת בוסטר אחרי חמש שנים ממתן החיסון הראשוני.
הקניית תנגודת צולבת נגד זני נגיף נוספים Cross Protection
יצרנית החיסון הדו-ערכי הייתה הראשונה שהוכיחה כי החיסון שפיתחה גורם לייצור נוגדנים לא רק נגד הזנים HPV 16 ו-HPV 18, אלא גם נגד הזנים HPV 45 ,HPV 31 ו-HPV 52 הגורמים לכ-10% מגידולי סרטן צוואר הרחם (13). טענה זו אושרה לאחרונה עם פרסום התוצאות הסופיות של מחקר הפאזה השלישית, המכונה PATRICIA Study (14). ייתכן שהסיבה לכך היא שמהחלקיק דמוי נגיף (VLP) שהחיסון הדו-ערכי מכיל, נקטעו 35 חומצות אמינו בקצה ה-C. שינוי זה מאפשר היצמדות קרובה של החלקיק לאנטיגנים נוספים.
התנגודת הצולבת (Cross Protection) נגד זנים אלה אינה מגיעה ל-100%. כמו כן, רמת ההגנה יורדת עם השנים. בינתיים, נמצא כי גם החיסון הארבע-ערכי מביא לתנגודת צולבת נגד חלק מהזנים הנוספים (15). חשוב לציין כי התנגודת ל-HPV 45 הגורם לכ-5% מהגידולים הממאירים בצוואר הרחם, משמעותית יותר בעקבות החיסון הבי-ולנטי, והתנגודת ל-HPV 31 גבוהה יותר אחרי מתן החיסון הארבע-ערכי. תנגודות צולבות אלה מסבירות מדוע החיסונים משיגים יעילות של יותר מ-70% לזמן ארוך נגד Cervical Intraepithelial Neoplasia 2-3 שהוא המצב הטרום-ממאיר, הנגרם על ידי כל זני הנגיף, אף שרק חצי מנגעים אלה נגרמים על ידי HPV 16 ו-HPV 18.
האם אחד מהחיסונים יעיל יותר מהאחר?
כאמור, בשנתיים האחרונות התפרסמו מחקרי פאזה שלישית של שני החיסונים שכללו עשרות אלפי נשים, ונועדו לבדוק את יעילות החיסון (17,16,14). צריך לזכור כי קיים קושי רב להשוות את המחקרים, שכן במחקרים אלה השתתפו אוכלוסיות שונות. במחקרים של החיסון הארבע-ערכי נכללה רק 4% אוכלוסייה מהאזור של מזרח אסיה בעוד במחקרים של החיסון הדו-ערכי נכללו 34% מאותו אזור. עם הכניסה למחקר, נמצאו פי שניים נשים נושאות את נגיפי הפפילומה 16 ו-18 בקבוצה שנכללה במחקר החיסון הארבע-ערכי מאשר בחיסון הדו-ערכי. כמו כן, במחקרים של החיסון הארבע-ערכי, בקבוצת הביקורת, היו 34% יותר הופעות של CIN 2+ יחסית למחקר של החיסון הדו-ערכי. להבדל זה בתחלואה ובהיארעות של המחלה יש השפעה על חישובי היעילות של החיסונים, כך שהשוואות של מידת יעילות המחקרים אינה אפשרית.
יעילות בנשים מעבר לגיל 26
האם יש מקום לחסן נשים מעבר לגיל 26 (18)? הרי הידבקות בנגיפי הפפילומה, כמו במחלות אחרות המועברות במגע מיני, אופיינית למתבגרות ולצעירות. עם זאת, לאחרונה נמצא כי קיימת עלייה בשיעור ההידבקות בנגיפי הפפילומה בגילאי 40 ואילך, וייתכן שהסיבה לכך הוא שיעור הגירושין העולה במספר ארצות (19). אלא שהמחקרים הראשונים שבדקו את יעילות החיסון הארבע-ערכי נערכו בגילאים 9-26 שנים, ועל כן נרשם החיסון הארבע-ערכי לשימוש בטווח גילים זה. מחקרים עדכניים הוכיחו כי שני החיסונים יעילים גם אחרי גיל 26 (20).
בינתיים, משרדי הבריאות בישראל ובמספר ארצות נוספות בעולם רשמו את החיסון הדו-ערכי למתן לנשים עד גיל 45, בעוד החיסון הארבע-ערכי רשום רק עד גיל 26. על כן, בטווח הגילים 27 עד 45 ניתן כיום לרשום בישראל את החיסון הדו-ערכי. על סמך מחקרים שהוצגו לפני כשנה, ניתן לצפות כי בקרוב יירשם גם החיסון הארבע-ערכי עד גיל 45.
לכמה זמן החיסון יעיל? האם אחד החיסונים בעל יעילות לזמן ארוך יותר?
עד כה, במחקרים מפאזה שנייה, שני החיסונים הוכיחו רמת אימונוגניות גבוהה למשך שש שנים ויותר, כפי שנבדקה על ידי ייצור נוגדנים נגד הזנים שבחיסון (21). נתונים אלה יכולים להביא למחשבה שלא יהיה צורך במתן מנה נוספת בעתיד (בוסטר) למי שחוסנו, בדומה לחיסון נגד Hepatitis B שנמצא יעיל לזמן ארוך, אף שרמת הנוגדנים יורדת עם הזמן עד כדי כך שאינה ניתנת למדידה. קיימת טענה כי החיסון הדו-ערכי, עקב השימוש בממס מסוג AS04, יביא ליצירת זיכרון חיסוני ארוך טווח, מעבר לזה המושג על ידי החיסון הארבע-ערכי. כיום, עדיין לא נמצאה הוכחה לטענה זו. בדיקה מחודשת תשע שנים אחרי חיסון נגד נגיף הפפילומה HPV 16 על ידי חברת Merck הוכיח יעילות מתמשכת של 100%.
המשך מדידת היעילות של החיסון הארבע-ערכי לשנים נוספות תיעשה מחוץ למסגרת המחקרית שכן עקב היעילות הרבה שלו הצטוו החוקרים לסיים את המעקב, ולהזריק למשתתפות שקיבלו אינבו את החיסון עצמו.
לסיכום, מה ההבדל בין שני סוגי החיסון?
מניתוח הנתונים שהצגנו היום ניתן להסיק כי:
1. שני החיסונים נמצאו יעילים ובטוחים.
2. במחקר "ראש בראש", נמצא שחודש אחרי סיום ההתחסנות, החיסון הדו-ערכי הביא לרמת נוגדנים גבוהה יותר מאשר החיסון הארבע-ערכי. אין כרגע מידע על המשך המעקב אחרי רמת הנוגדנים במחקר זה.
3. רק החיסון הארבע-ערכי מגן מפני התפתחות יבלות חרוטיות ונאופלזיה תוך-אפיתלית בדרגה קלה, הנגרמים עקב הנגיפים HPV 6 ו-HPV 11. שני החיסונים אמורים להגן בפני סרטן צוואר הרחם ונאופלזיה תוך-אפיתלית מדרגה גבוהה, הנגרמים
עקב HPV 16 ו-HPV 18.
4. החיסון הדו-ערכי רשום גם לגילאי 27 ומעלה, ועל כן נכון לזמן כתיבת סקירה זו, הוא היחיד הניתן לרישום לגילאים אלה.
5. לחיסון הדו-ערכי יכולת גבוהה למנוע זיהום ב-HPV 45 וזנים נוספים, ולחיסון הארבע-ערכי יכולת טובה יותר למנוע זיהום ונגעים טרום-ממאירים עקב HPV 31. שני זני נגיף אלה גורמים גם הם לסרטן צוואר הרחם.
מכאן שכל אחד מהחיסונים יעיל יותר ממשנהו בחלק מהמשתנים, ויעיל פחות באחרים. ההמלצה צריכה להיות אינדיווידואלית, למשל על פי גיל האישה. בשנים הבאות אמורים להתפרסם נתוני מעקב ארוך טווח אחרי שני החיסונים, ולפיכך ניתוח הנתונים בסקירה זו נכון לזמן כתיבתה וייתכן שישתנה בעתיד.
References
1. ן  Bornstein J. Human papillomavirus vaccine: the beginning of the end for cervical cancer. Isr Med Assoc J 2007;9:156-158
2.    Ginsberg GM, Fisher M, Ben-Shahar I, et al. Cost Utility Analysis of Vaccination against HPV in Israel. Vaccine 2007;25:6677–6691
3.    נייר עמדה מס 32 - חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי
       http://www.obgyn.org.il/niarEmda_info.asp?info_id=59338
4.   סרוגו י, אשכנזי ש, בורנשטיין י, מירון ד, שטיין מ. נייר עמדה: קבוצת העבודה להמלצות על חיסונים נגד HPV בילדים בישראל
5.  ןSlade BA, Leidel L, Vellozzi C, et al. Postlicensure safety surveillance for quadrivalent human papillomavirus recombinant vaccine. JAMA 2009;19:302(7):750-757
6.  ןReports of Health Concerns Following HPV Vaccination-HPV Vaccine Safety. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm
7.   Information from FDA and CDC on the Safety of Gardasil Vaccine Gardasil Vaccine Safety. August 20, 2009.http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/VaccineSafety/ucm179549.htm
8.   Offit PA. Vaccines and autism revisited--the Hannah Poling case. NEJM 2008;358:2089-2091
9.   בורנשטיין י. דוקטור, איזה חיסון אתה ממליץ לי לקבל?Israeli Ob/Gyne Journal 2008; 63 Special issue 13-17 http://www.medicalmedia.co.il/publications/ArticleDetails.aspx?artid=1499&sheetid=99
10. Einstein M, et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix™ and Gardasil® human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Hum Vaccin 2009;5[Epub ahead of print]
11.  Phase IIIb, observer-blind study to compare immunogenicity of GSK Biologicals’ HPV-16/18 L1/AS04 vaccine versus Gardasil® [quadrivalent human papillomavirus (HPV-6,11,16,18 L1 VLP) recombinant vaccine Merck & Co., Inc.]. http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/result_detail.jsp?protocolId=108933&studyId=20187&compound=Human+Papillomavirus+Types+16+And+18+Vaccine
12. ןGiannini, et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV 16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (ASO4) compared to aluminium salt only. Vaccine 2006;24:5937-5949
13. Ferlay F, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. In: IARC CancerBase 2005;5:2.0 IARC Press, Lyon, France
14.  Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al. HPV PATRICIA Study Group, Greenacre M. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 25;374:301-314
15. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6,11,16,and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009;199:926-935
16. The FUTURE II study group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. NEJM 2007;356:1915-1927
17.ןGarland SM, et al. For the FUTURE I investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease. NEJM 2007;356:1928-1943
18. Skinner SR, Garland SM, Stanley MA, et al. Human papillomavirus vaccination for the prevention of cervical neoplasia: is it appropriate to vaccinate women older than 26. MJA 2008;188:238-242
19. Bosch FX, Castelsague X, de SanJose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Brit J Cancer 2008;98:15-21
20. Muñoz N, Manalastas R, Pitisuttithum P, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16,18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949-1957
21. ןHarper D, et al. Sustained immunogenicity and high efficacy against HPV 16/18 related 6.4 years in women vaccinated with cervarix. Gynecol Oncol 2008;109:158-159

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©