שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 73 > התרכיבים לדלקת כבד נגיפית B והתגובה החיסונית אליהם
ספטמבר 2010 September | גיליון מס' 73 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סקירה ראשית
התרכיבים לדלקת כבד נגיפית B והתגובה החיסונית אליהם


ד"ר דיאנה טשר, פרופ' אלי סומך היחידה למחלות זיהומיות בילדים, המרכז הרפואי וולפסון, חולון

זיהום בדלקת כבד B היא אחת הסיבות הנפוצות ביותר למחלת כבד. על פי הערכות ארגון הבריאות העולמי, יותר משני מיליארד בני אדם, כמעט שליש מאוכלוסיית העולם, נדבקו בדלקת כבד B במהלך חייהם. מתוכם כ-400 מיליון הם נשאים כרוניים ו-1.2-0.5 מיליון חולים מתים מדי שנה מסיבוכי המחלה (כגון: אי ספיקת כבד, שחמת וסרטן הכבד מסוג קרצינומה הפטוצלולרית) (1).
למרות ההתקדמות בטיפול האנטי-וירלי, החלמה מתרחשת רק במיעוט החולים הכרוניים, והטיפולים הקיימים ממושכים וכרוכים בתופעות לוואי קשות. בשנים האחרונות התברר כי אפילו חולים שלכאורה החלימו ספונטנית מדלקת כבד B, ויצרו נוגדנים לאנטיגן המעטפת, עלולים בתנאים מסוימים, כמו דיכוי חיסוני, לסבול מרה-אקטיבציה של הנגיף (2).
על כן, מניעה ראשונית באמצעות חיסון היא הדרך העיקרית והיעילה ביותר למיגור המחלה. פיתוח החיסונים נגד דלקת כבד B נחשב לאחת מפריצות הדרך המדעיות המשמעותיות של הרפואה המודרנית. במדינות שהנהיגו מדיניות חיסון לכלל היילודים (כיום יותר מ-170 מדינות) חלה ירידה משמעותית בשיעורי הנשאות של המחלה ובסיבוכיה הכרוניים (3).
בהמשך הסקירה נדון בנושאים הבאים הקשורים בחיסונים לדלקת כבד B:
החיסונים הקיימים לדלקת כבד B, יתרונותיהם ומגבלותיהם, כיצד ניתן להעריך את ההגנה שהחיסון מעניק, החיסונים החדשים לדלקת כבד B, חיסון בעקבות חשיפה.

החיסונים הקיימים לדלקת כבד B
במהלך השנים פותחו 3 דורות של חיסונים פעילים המסווגים בהתאם לצורת הפקתם (מפלזמה, בתאי שמרים או בתאי יונקים).
הדור הראשון של החיסונים הופק באמצעות ריכוז וטיהור של חלבונים נגיפיים מפלזמה של נשאי הנגיף. החיסון אושר לשימוש בתחילת שנות ה-80 בארה"ב. בישראל ניתן תרכיב ממקור פלזמה עד שנת 1989.
חיסון זה נמצא יעיל, אולם טמן בחובו סכנת העברה של מזהמים הנישאים בדם, ולפיכך אינו בשימוש עוד ברוב המדינות המפותחות (4).
חיסוני הדור השני מיוצרים בתהליך של הנדסה גנטית (מסוג Recombinant DNA). חיסונים אלו מופקים באמצעות שיבוט של הגן לחלבון המעטפת של הנגיף הפטיטיסB (HBV S Gene) בתרבית של תאי שמרים (5).
חיסוני הדור השני אושרו לראשונה לשימוש באמצע שנות השמונים. בישראל הוכנס החיסון נגד דלקת כבד B לשגרת החיסונים ב-1992. החיסון יועד לכל התינוקות בשנת החיים הראשונה ולקבוצות בסיכון גבוה להדבקה, כגון: חולי דיאליזה, חולים עם חסר חיסוני או עם מחלת כבד כרונית כמו גם צוות רפואי, חולים הנזקקים למוצרי דם תכופים, אנשים שמשתמשים בסמים בהזרקה, אנשים המקיימים יחסי מין מזדמנים עם בני זוג רבים, בני משפחה של נשאים ומטיילים לאזורים אנדמיים.
חיסונים אלו נחשבים בטוחים ביותר ויעילותם באנשים בריאים במניעת זיהום בכל הסרוטיפים והגנוטיפים של הנגיף עולה על 90%. התרכיב העיקרי המיועד לחיסון פעיל נגד דלקת כבד B הרשום כיום בארץ הוא Engerix B של חברת GSK.

כיצד להעריך את יעילותם של חיסוני הדור השני
תגובה מספקת לחיסון נחשבת ככייל נוגדנים נגד חלבון המעטפת (Anti-HBs) שרמתו
10miIU/ml ומעלה. במחוסנים בריאים שמפתחים כייל נוגדנים מגן, יעילות החיסון מתקרבת ל-100%.
משמעות הכייל המגן הודגמה במחקר שעקב במשך 5 שנים אחר 773 גברים הומוסקסואלים שחוסנו נגד דלקת כבד B בשנת 1980. שיעורי הזיהום החריף עלו פי 7 כאשר הכייל ירד מתחת לסף המגן. זיהום בעל משמעות קלינית עם וירמיה ודלקת כבד הופיע כמעט באופן בלעדי במקרים שבהם לא התפתח כייל מגן בסמוך לחיסון (6).
בקרב מחוסנים בריאים 10%-5% אינם מפתחים כייל מגן לאחר השלמת סדרת תרכיבי חיסון מהדור השני.
כמו כן, התגובה החיסונית עלולה להיפגע במצבים שונים. בעיות טכניות במתן החיסון, כגון: הזרקתו לשריר העכוז או אחסון בלתי הולם של התרכיב, עלולות לגרום לתגובה חיסונית נמוכה יותר.
התגובה לחיסון יורדת עם הגיל. שיעורי התגובה החיסונית לתרכיב פוחתים ב10%-5% מדי עשור במחוסנים מעל לגיל 30 (כך למשל בעשור הרביעי יפתחו 86% מהמחוסנים כייל מגן לעומת 47% בעשור השישי לחיים) (7).
התגובה החיסונית אף נפגמת קלות בזכרים בנוכחות עודף משקל ובמעשנים. נוסף על כך, מתברר שלמרכיב הגנטי השפעה על התפתחות התגובה לחיסון. מחקרים אימונו-גנטיים הראו שמחוסנים בריאים שתגובתם לחיסון אינה מספקת, חסרים גן שמכתיב את יצירת הנוגדנים Anti-HBs (Dominiat Response Gene) ובחלקם הגדול אף נמצאה תאחיזה ל-HLA בעל הרכב ספציפי ((HLA-B8 ,SCO1 ,DR3. בקרב מקבלי החיסון שפיתחו כייל מגן, נמצא שכייל הנוגדנים היה נמוך יותר בהומוזיגוטים להפלוטיפ HLA מסוג זה בהשוואה להטרוזיגוטים (8).
גם בחולי צליאק התגובה לחיסון נוטה להיפגע, ייתכן שעל רקע תאחיזה משותפת של מחלת הצליאק להרכב HLA שחושף במקביל לתגובה חיסונית בלתי מספקת (9).
באופן פרדוקסלי, האוכלוסיות הבעייתיות שבהן התגובה החיסונית נפגעת במיוחד הן דווקא אלו הזקוקות להגנה הרבה ביותר, כגון: חולים עם שחמת, אי ספיקת כליות כרונית, מושתלי אברים ומדוכאי חיסון. בחולים המטופלים בהמו דיאליזה, למשל, שיעור התגובה החיסונית עומד על
60%-50% בלבד (10). 

יעילות חיסוני הדור השני לטווח רחוק
הנתונים בספרות מעידים שכייל הנוגדנים יורד עם הזמן. ירידה כזו עשויה להופיע בכ-50% מהמחוסנים כעבור 6-5 שנים מקבלת החיסון. סקרים רבים שעקבו אחר רמת החסינות בקרב אנשים שחוסנו לפני יותר מ-15 שנים, הראו שלמרות ירידת הכייל אל מתחת לערך המחסן ואפילו ל-0, ההגנה בפני המחלה ממשיכה להתקיים על בסיס הזיכרון האימונולוגי. בתגובה לגירוי מחודש תאי הזיכרון עוברים שפעול ומייצרים תגובה חיסונית מהירה. כך למשל, מתן מנות דחף יעלה את כייל הנוגדנים במהירות וחשיפה לזיהום הטבעי עשויה לגרור אחריה עלייה מהירה בכייל הנוגדנים מסוג Anti-HBS ואף Anti-HBC (כעדות לזיהום Break Through) אך עם זאת למנוע זיהום כרוני בעל משמעות קלינית (11).
ההגנה שמספק החיסון לטווח הרחוק והצורך במנות דחף הן סוגיות שטרם הובהרו סופית ומצויות עדיין בתהליך של בחינה ומעקב מתמשך. כך למשל, במחקר שעקב אחר 105 מתבגרים שחוסנו לדלקת כבד B, נמצא שלאחר 15 שנים מסדרת החיסון רק 48% מהמחוסנים פיתחו תגובה חיסונית למנת דחף (12).
בעבודה מטייוואן שעקבה אחר ילדים שחוסנו בינקותם, נמצא שב-30% ממקבלי החיסון כייל נוגדני Anti-HBS היה אפסי כעבור 15 שנים מהחיסון. שליש מתוכם פיתחו עדות סרולוגית לזיהום (הופעת נוגדני Anti-HBC) וילד אחד אף אובחן כסובל ממחלת דלקת כבד B כרונית. מחקרים אחרים תיארו מתאם בין רמת הנוגדנים למשך ההגנה שמספק החיסון. נמצא שההגנה נוטה להיות ממושכת יותר כאשר כייל הנוגדנים גבוה (>100mIU/ml)בסיום סדרת החיסון הראשונית (14).
הממצאים הללו מרמזים שלחלק מהמחוסנים נשקפת סכנת זיהום בנגיף כאשר כייל הנוגדנים יורד.

האם יש צורך במנת דחף של החיסון?
בשל יעילותו הגבוהה של החיסון באוכלוסיות בריאות אין כיום המלצה על בדיקת נוגדנים שגרתית או מתן מנת דחף לאחר השלמת סדרת החיסון הראשוני נגד דלקת כבד B מלבד בקבוצות סיכון ברורות.
האוכלוסיות בסיכון כוללות חולים שמטופלים על ידי המודיאליזה וחולים עם ליקוי במערכת החיסון, כמו גם חולים המצויים בסיכון מוגבר לחשיפה לנגיף, כגון: עובדי בריאות, בני בית של נשאים וילדים שנולדו לאם נשאית.
באוכלוסיות הללו יש לבצע בדיקת רמת נוגדנים כעבור חודש עד חודשיים מהשלמת סדרת החיסון (ביילודים לאם נשאית מומלץ לבצע את הבדיקה כעבור שלושה חודשים מהשלמת הסדרה, ולא לפני גיל 9 חודשים).
אם הודגמה רמת נוגדנים נאותה בזמן כלשהו לאחר השלמת סדרת החיסונים, אין בדרך כלל צורך בבדיקות נוספות או בטיפול מניעתי לאחר חשד לחשיפה. אולם, אם רמת הנוגדנים בסמוך להשלמת סדרת החיסון נמוכה מ-10mIU/ml, מומלץ על אחת מהחלופות הבאות:
1. מתן מחדש של סדרת חיסון מלאה ובדיקת רמת הנוגדנים חודש עד חודשיים אחרי המנה השלישית של הסדרה החדשה.
2. מתן מנת דחף אחת ובדיקה של רמת הנוגדנים חודש עד חודשיים לאחריה. אם גם לאחר מנת הדחף אין תגובה מספקת, יש להשלים סדרה שנייה של החיסון עד למתן 3 מנות.
במדוכאי חיסון ובחולים שמטופלים בהמודיאליזה מומלץ על מינון כפול בכל מנה בסדרה, מעקב סרולוגי שנתי ומתן מנת דחף כשרמת הנוגדנים בדמם נמוכה מהסף המגן.
מנת חיסון בודדת מצליחה להעלות את כייל הנוגדנים אל מעל הסף המגן ב-25%-15% מהמקרים הללו, והשלמת סדרת חיסון שנייה בת 3 מנות מצליחה להקנות תגובה חיסונית נאותה ב-50%-30% מהמקרים.
אם גם לאחר קבלת שתי סדרות של חיסון לא התפתח כייל נוגדנים מגן, מנות חיסון נוספות (של תרכיבי הדור השני) לא צפויות לשפר את התגובה החיסונית.
מחוסנים שלא פיתחו כייל נוגדנים מגן, מוגדרים כ"לא מגיבים". הם אינם מוגנים מפני המחלה ובמקרה של חשיפה יש להתייחס אליהם כאל בלתי מחוסנים (15). 

כיצד ניתן להשיג תגובה חיסונית במקרים שאינם מגיבים לסדרות של החיסון הרגיל?
מספר שיטות לשיפור האימונוגניות של חיסוני דלקת כבד B הקונוונציונליים תוארו בספרות.
הזרקת החיסון לתוך העור (אינטרדרמלית) לחולים שמטופלים בהמודיאליזה נמצאה אימונוגנית יותר בטווח הקצר. במעקב של 60-6 חודשים לא נמצא יתרון לשיטה זו (16). גם בנסיבות אחרות (חיסון יילודים, ילדים ומבוגרים מעל גיל 30) תוארה שיטה זו כמאכזבת (17).
היעילות של הזרקת החיסון בתוספת ציטוקינים, כגון: אינטרפרון אלפא, אינטרפרון גמא או IL2 שנויה במחלוקת ואינה מקובלת (18).
חיסונים נגד דלקת כבד B המכילים אגו'בנטים (לא על בסיס אלומיניום), כגון: Monophosphoryl A וMF59- מסוגלים להשרות יצירת כייל נוגדנים גבוה יותר. תרכיבים כאלו מצויים עדיין בשלבי פיתוח (20,19).
חיסון המכיל כתוספת מערכת אג'ובנט חדשה הקרויה ASO4 וכוללת מלחי אלומיניום בתוספת MPL ((3'-Deacylated Monophosphoryl Lipid A and Alum הוכח כמשרה תגובה חיסונית טובה יותר במבוגרים שלא פיתחו תגובה חיסונית מספקת בהשוואה למתן חוזר של תרכיבי הדור השני. תרכיב זה אושר לשימוש באירופה לחולים מעל גיל 15 עם אי ספיקת כליות (21).
בפיתוח ומחקר מצויים חיסונים מבטיחים נוספים נגד דלקת כבד B, כגון: חיסונים רקומביננטיים חיים (22) וחיסוני דנ"א (23).

החיסונים החדשים לדלקת כבד B: חיסוני הדור השלישי
החיסונים הללו שפותחו בשנים האחרונות, מאפשרים מענה במקרים שבהם התגובה לחיסוני הדור השני אינה מספקת. גם כאן מדובר בחיסונים המיוצרים בתהליך של הנדסה גנטית. להבדיל מחיסוני הדור השני המיוצרים בתאי שמרים, חיסוני הדור השלישי מיוצרים בתאי יונקים (בתאי שחלת אוגר - Chinese Hamster Ovary).
חיסון מסוג זה (Sci-B-Vac) הוא פרי המצאה, פיתוח וייצור ישראליים. בתחילת שנות השמונים הונח הבסיס המדעי לייצור תרכיב בר פיתוח ראשוני על ידי פרופ' יוסי שאול ואורגד לאוב ממכון וייצמן (24).
המשך הפיתוח נעשה בחברה ביו-טכנולוגית ישראלית (חברת SciGen IL) בשנות ה-90.
חיסון זה מכיל נוסף על חלבון המעטפת העיקרי S, גם שני חלבוני מעטפת מאזור הקרוי Pre S (Pre S1 ו-Pre S2). החלבונים הנוספים הללו מעודדים יצירת נוגדנים (נגד HBsAg) במידה רבה ובמהירה רבה יותר בהשוואה לחיסוני הדור השני. תגובה חיסונית מוגברת ומזורזת היא יתרון במיוחד באוכלוסיות שצפויות לפתח תגובה חיסונית נמוכה, כגון: חולי המודיאליזה, חולים עם חסר חיסוני וחולים בעלי עודף משקל, כמו גם בקרב מקבלי חיסון, שעבורם נדרשת התחסנות מהירה (למשל מטיילים לאזורים אנדמיים, צוות רפואי, בעקבות חשיפה לנגיף או חולים המתוכננים לתרומת אברים).
בטיחות החיסון ויעילותו הוכחו במבוגרים, בילדים וביילודים בניסויים קליניים שכללו יותר מ-5,000 משתתפים. החיסון הראה יצירת תגובה חיסונית יעילה גם בקרב מקבלי החיסון שלא הגיבו בתגובה מספקת לסדרת חיסוני הדור השני, ולכן יש עדיפות לשימוש בו בקבוצה זו. בקבוצת ה"לא מגיבים" יותר מ-80% פיתחו כייל מגן לאחר קבלת 2 מנות חיסון דור שלישי בהשוואה ל-50% בלבד לאחר החיסון הקונוונציונלי (25).
אף שתאי שמרים פועלים כמערכת שעתוק מצוינת לגן לחלבון המעטפת HBsAg, אין ביכולתם לקיים את אותה מערכת עיבוד משוכללת (הכוללת בין היתר צימוד של שיירי סוכר לחלבון שנוצר) הקיימת בהפטוציטים אנושיים. הפקת החיסון בתאי יונקים מאפשרת ייצור של חלבון מעטפת S מצומד לשיירים סוכריים (Glycosylated), וזאת בדומה לחלבון המעטפת המקורי בנגיף הטבעי. דמיון זה תורם אף הוא להשראתה של תגובה חיסונית מוגברת (26).
נגיפי דלקת כבד B יכולים לעבור מוטציה שמשנה את חלבון המעטפת S ובאופן כזה לחמוק מהגנת מערכת החיסון במחוסנים שפיתחו כייל מגן לתרכיבי הדור השני. חיסון שמכיל שלושה אנטיגנים, עשוי להפחית או למנוע את היעדר התגובה החיסונית שמקורה בשינוי הנגיף (27).
בדומה לתרכיבי הדור השני, סדרת החיסון הראשונית כוללת 3 מנות תרכיב. שתי מנות ברווח של חודש ומנת דחף 5 חודשים לאחר מנת החיסון השנייה.
בשנת 2005 נרשם במדינת ישראל תכשיר דור שלישי של חיסון פעיל נגד דלקת כבד B. שמו המסחרי בארץ הוא Sci-B-Vac. לאחרונה הוכנס התכשיר לשימוש בכל קופות החולים, בעיקר למצבים שבהם החיסון הרגיל לדלקת כבד B לא הביא ליצירת תגובה חיסונית מספקת.

חיסון לאחר חשיפה לנגיף הפטיטיס B
מאחר שלעתים יש צורך בהחלטה על מתן חיסון לאדם שנחשף לנגיף, יובאו להלן מספר דוגמאות ותתואר המדיניות המומלצת במצבים כאלו.
1. תינוק בשל שנולד לאם נשאית של דלקת B
תינוק כזה יחוסן לאחר הלידה במנה הראשונה של התרכיב, וכן יקבל חיסון סביל HBIG (Hepatitis B Immune Globulin) תוך 12 שעות מהלידה. אם הסטטוס החיסוני של האם אינו ידוע, מומלץ לחסן בתרכיב הפעיל בלבד. אם בהמשך מתברר כי האם נשאית, מומלץ לתת מנת HBIG תוך שבוע מהלידה.
2. חשיפה עקב דקירה/חשיפה לדם או מגע מיני 
א. כשהמקור HBsAg חיובי
אם הנחשף אינו מחוסן, מומלץ לתת לו חיסון סביל (HBIG) במינון של 0.06 מ"ל/ק"ג ולהתחיל בסדרת החיסון הפעיל.
אם הנחשף חוסן בעבר, מומלץ לבדוק את כייל הנוגדנים (Anti-HBs) תוך 24 שעות. אם הרמה נאותה (מעלmIU/mL 10), אין צורך בחיסון. אם הרמה נמוכה יותר, מומלץ להזריק חיסון סביל (HBIG) וכן מנת דחף של החיסון הפעיל בהקדם האפשרי. עדיף תוך 24 שעות מהחשיפה.
אם אין אפשרות לבדוק את הנחשף תוך 24 שעות, יש להתייחס אליו כאילו אינו מחוסן.
לאחר חשיפה לדם נגוע אפשר להשלים את מתן החיסון הסביל תוך 7 ימים, ולאחר מגע מיני תוך 14 ימים מהחשיפה.
כאשר הסטטוס החיסוני של מקור החשיפה אינו ידוע
מומלץ לתת לנחשף שאינו מחוסן או עם רמת נוגדנים נמוכה חיסון פעיל בלבד בהקדם האפשרי לאחר החשיפה. גם במקרה שבו אין אפשרות לקבל תשובה של כייל הנוגדנים בנחשף המחוסן תוך 24 שעות מהחשיפה, יש לתת מנת דחף של חיסון פעיל.
במקרים שבהם המועמד לחיסון אינו יכול לקבל חיסון פעיל מסיבה כלשהי, ניתן לתת מנה שנייה של חיסון סביל HBIG חודש לאחר המנה הראשונה (28).

סיכום
ניתן לצפות כי המשך מדיניות של חיסון שגרתי לדלקת כבד B נוסף על הכנסת החיסונים החדשים, במקרים שבהם אין תגובה נאותה לחיסון הקיים, יפחיתו עוד יותר את ההדבקה והתחלואה מהנגיף הפטיטיס B.


References
1. McMahon BJ. Epidemiology and natural history of hepatitis B. Semin Liver Dis 2005;25(Supp 1):3
2. Xunrong L, Yan AW, Liang R, et al. Hepatitis B virus (HBV) reactivation after cytotoxic or immunosuppressive therapy--pathogenesis and management. Rev Med Virol 2001;11:287-299
3. Chang MH, YouSL, Chen, CJ, et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst 2009;101:1348
4. Szmuness W, Stevens CE, Harley EJ, et al. Hepatitis B vaccine: Demonstration of efficacy in a controlled clinical trial in a high-risk population in the United States. NEJ M 1980;303:833
5. Stephenne J. Development and production aspects of a recombinant yeast-derived hepatitis B vaccine. Vaccine 1990;8(Supp 69)
6. Hadler SC, Francis DP, Maynard JE, et al. Long-term immunogenicity and efficacy of hepatitis B vaccine in homosexual men. NEJM 1986;315:209
7. Poland GA, Jacobson RM. Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine. NEJM 2004;351:2832–2838
8. Alper CA, Kruskall MS, Marcus-Bagley D, et al. Genetic prediction of nonresponse to hepatitis B vaccine. NEJM 1989;321:708
9. Park SD, Markowitz J, Pettei M, et al. Failure to respond to hepatitis B vaccine in children with celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44:431
10. Miller ER, Alter MJ, Tokars JI. Protective effect of hepatitis B vaccine in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1999; 33:356.
11. McMahon BJ, Bruden DL, Petersen KM, et al. Antibody levels and protection after hepatitis B vaccination: results of a 15-year follow-up. Ann Intern Med 2005;142:333
12. Bialek SR, Bower WA, Novak R, et al. Persistence of protection against hepatitis B virus infection among adolescents vaccinated with recombinant hepatitis B vaccine beginning at birth: a 15-year follow-up study. Pediatr Infect Dis J 2008;27:881
13. Lu CY, Chiang BL, Chi WK, et al. Waning immunity to plasma derived hepatitis B vaccine and the need for boosters 15 years after neonatal vaccination. Hepatology 2004;40:1415–1420
14. Liao SS, Li RC, Li H, et al. Long-term efficacy of plasma-derived hepatitis B vaccine: A 15-year follow-up study among Chinese children. Vaccine 1999;17:2661
15. Sjogren MH. Prevention of hepatitis B in nonresponders to initial hepatitis B virus vaccination. Am J Med 2005;118:34-39
16. Fabrizi F, Dixit V, Magnini M, et al. Meta-analysis: intradermal vs. intramuscular vaccination against hepatitis B virus in patients with chronic kidney disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:497
17. Whittle HC, Lamb WH, Ryder RW. Trials of intradermal hepatitis B vaccines in Gambian children. Ann Trop Paediatr 1987;7:6–9
18. Collaborative Group of Girona Mauri JM, Valles M. Effects of recombinant interleukin-2 and revaccination for hepatitis B in previously vaccinated, non-responder, chronic uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 1997;12:729–732
19. Thoelen S, Van Damme P, Mathei C, et al. Safety and immunogenicity of a hepatitis B vaccine formulated with a novel adjuvant system. Vaccine 1998;16:708
20. Traquina P, Morandi M, Contorni M, et al. MF59 adjuvant enhances the antibody response to recombinant hepatitis B surface antigen vaccine in primates. J Infect Dis 1996;174:1168
21. Jacques P, Moens G, Desombere I, et al. The immunogenicity and reactogenicity profile of a candidate hepatitis B vaccine in an adult vaccine non-responder population. Vaccine 2002;20:3644
22. Rendi-Wagner P, Kundi M, Stemberger H, et al. Antibody-response to three recombinant hepatitis B vaccines: Comparative evaluation of multicenter travel-clinic based experience. Vaccine 2001; 19:2055.
23. Ulmer JB, Donnelly JJ, Parker SE, et al. Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science 1993;259:1745
24. Laub O, Rall LB, Truett M, et al. Synthesis of hepatitis B surface antigen in mammalian cells: expression of the entire gene and the coding region. J Virol 1983;48:271-280
25. Rendi-Wagner P, Shouval D, Genton B, et al. Comparative immunogenicity of a PreS/S hepatitis B vaccine in non- and low responders to conventional vaccine. Vaccine 2006;24(15):2781-2789
26. Yap I, Chan SH. A new pre-S containing recombinant hepatitis B vaccine and its effect on non-responders: a preliminary observation. Ann Acad Med Singapore 1996;25:120–122
27. Young MD, Schneider DL, Zuckerman AJ, et al. Adult hepatitis B vaccination using a novel triple antigen recombinant vaccine. Hepatology 2001;34:372
28. American Academy of Pediatrics. Red book: 2009 report of the Committee on Infectious Diseases. 28th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics 2009;352-356

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©