שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 160 > דלקת כבד נגיפית מסוג B
פברואר 2011 February | גיליון מס' 160 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות כבד
דלקת כבד נגיפית מסוג B


ד"ר אמיר שלומאי יחידת הכבד, המכון לגסטרואנטרולוגיה ולמחלות כבד, מרכז רפואי ת"א ע"ש סוראסקי

הקדמה
זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס מסוג B הוא בעיה כלל עולמית משמעותית, וההערכה היא שמספר הנשאים בעולם כיום עומד על כ-350 מיליון בני אדם (1).
הנגיף הפטיטיס מסוג B הוא נגיף DNA קטן בעל כ-3,200 בסיסים, המקודד לארבעה תוצרים חלבוניים עיקריים: חלבון הפולימרז (Polymerase) שאחראי לשכפול הנגיף, חלבון ה-Core שהוא היחידה הבסיסית במבנה הקפסיד (המעטפת הפנימית) הייחודי של הנגיף, חלבון המעטפת (Surface) שהוא חלק בלתי נפרד מהמעטפת החיצונית, וחלבון ה-X שפעילותו לא ברורה לגמרי, והיא נושא למחקר בסיסי רב ומתמשך (תרשים 1) (2). 



עיקר בקרת הביטוי של הנגיף מתרחשת ברמת השעתוק: לאחר חדירת הנגיף לתא הכבד (הפטוציט), ה-DNA הנגיפי מוכנס לתוך גרעין התא שם הוא מתקיים בצורת
(Covalently Closed Circular DNA) cccDNA. מבנה זה הוא המקור לשעתוק מולקולות ה-RNA שמהן נוצרים הן חלבוני הנגיף והן ה-DNA (שמסונתז ע"י הפולימרז מה-RNA) שישמש את הנגיפים ה"חדשים" שנוצרים בתהליך השכפול (תרשים 2). ראוי לציין כי מעכבי הפולימרז השונים, שהם הנדבך העיקרי בטיפול בנגיף ההפטיטיס מסוג B, כפי שיפורט בהמשך, מעכבים את פעילות הפולימרז, ולכן את שכפול הנגיף, אך לא משפיעים על ה-cccDNA בגרעין התא המודבק. מכיוון שכל עוד ה-cccDNA הנגיפי נמצא בתא המודבק, קיים פוטנציאל לביטוי ולשכפול של הנגיף, הרי שהחולים המטופלים במעכבי פולימרז אינם מבריאים לחלוטין אף שרמת הנגיף בדמם נמוכה מאוד ואפילו אפסית. מכאן הביטוי הרווח: "Once HBV Always HBV". 




מהלך המחלה וזיהוי המועמדים לטיפול
זיהום חריף בנגיף ההפטיטיס מסוג B הנרכש במבוגרים, שמקורו לרוב ביחסי מין לא מוגנים או במגע עם דם נגוע, מסתיים ביותר מ-95% מהמקרים בהחלמה גמורה ובחיסון "טבעי" ללא כל השלכות שליליות ארוכות טווח. לעומתם, תינוקות הנדבקים בנגיף ברחם או בתעלת הלידה או ילדים הרוכשים את הנגיף בינקותם, הופכים לרוב לנשאים כרוניים של הנגיף, ככל הנראה, עקב "סבילות חיסונית" לנגיף המונעת את הכחדת הנגיף על ידי הגוף בשלב מוקדם.
זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס B עלול להוביל לסיבוכים קשים בכ-40%-30% מהחולים, ובראשם שחמת הכבד וסרטן הכבד (1).
ראוי לציין בהקשר זה כי בניגוד לזיהום כרוני בנגיף הפטיטיס C, סרטן הכבד עלול להתפתח בקרב נשאי הנגיף הפטיטיס B גם בהיעדר שחמת הכבד, ולכן יש להכניסם לתוכנית Screening לסרטן הכבד מיד עם גילוי המחלה.
על פי ההנחיות החדשות של ה-AASLD, ה-Screening לסרטן הכבד בחולים אלה צריך לכלול US כבד אחת לחצי שנה ללא הבדיקה המסורתית של רמת האלפא פטופרוטאין בדם, וזאת בשל רגישותה הנמוכה יחסית לגילוי סרטן הכבד. אולם, למרות האמור לעיל בדיקה זו עדיין רווחת כבדיקה משלימה ל-US, ולדעת מומחים רבים עדיין מוקדם לוותר עליה כחלק מבדיקת ה-Screening.
עבודות רבות הוכיחו את הקשר הישיר שבין פעילות הנגיף ורמתו בדם לבין הסיכון להתפתחות שחמת וסרטן הכבד (3). לכן, דיכוי שכפול הנגיף הוא מטרה עיקרית ואבן דרך בטיפול בנשאים כרוניים פעילים. למרות האמור לעיל, לא כל נשאי הנגיף מועמדים לטיפול אנטי-נגיפי, ויש לברור היטב את החולים שבהם טיפול זה עשוי להיות יעיל.
רוב חולי ההפטיטיס B בארצנו הם שליליים ל-HBeAg. קבוצה זו מאופיינת ברמת נגיף נמוכה יחסית בדם (ביחס לחולים החיוביים ל-HBeAg), אך מהלך המחלה בחולים אלה עשוי להיות מהיר ומסוכן יותר. יש שתי קבוצות מוגדרות של חולים שבהן ההחלטה אם לטפל פשוטה יחסית: נשאים לא פעילים, המוגדרים כחיוביים ל-HBsAg אך רמת אנזימי הכבד בדמם בגבולות הנורמה, וכמות הנגיף בדמם נמוכה מ-2,000IU/ml, אינם מועמדים לטיפול אנטי-ויראלי. לעומתם, נשאים שלהם עדות למחלה פעילה המתבטאת בהפרעה משמעותית באנזימי הכבד (מעל פי 2 מהנורמה) וברמה גבוהה של הנגיף בדם (מעל 2,000IU/ml) - שתי קבוצות אלה זקוקות לטיפול אנטי-ויראלי. על פי ההנחיות החדשות של האיגוד הישראלי לחקר הכבד, בחולים שלהם עומס נגיפי גבוה מ-2,000IU/ml ורמת ALT לא תקינה אך נמוכה מפי 2 מהנורמה, או בחולים שלהם רמת ALT גבוהה אך עומס נגיפי נמוך מ-2,000IU/ml, יש לבצע ביופסיית כבד לפני החלטה טיפולית. נוכחות רמה משמעותית של דלקת ו'או פיברוזיס בחולים אלה היא אינדיקציה להתחלת טיפול.

תרופות אנטי-ויראליות לטיפול בזיהום כרוני בהפטיטיס B
שתי הקבוצות העיקריות של תרופות לטיפול בזיהום כרוני ב-HBV כוללות מעכבים ספציפיים של הנגיף שמנגנון פעולתם הוא עיכוב הפולימרז הנגיפי, ותרופות ממשפחת האינטרפרון שמנגנון פעולתן מורכב וכולל עירור תגובה תאית אנטי-ויראלית, שפעול מערכת החיסון ואף עיכוב ישיר של הנגיף. יתרונן הגדול של התרופות מהקבוצה הראשונה הוא יעילות גבוהה בדיכוי הנגיף בד-בבד עם מיעוט תופעות לוואי. כל זאת במחיר סיכון להתפתחות תנגודת נגיפית בטיפול ארוך טווח (הפירוט להלן).
מעכבי הפולימרז הנגיפי
הפולימרז הייחודי של נגיף ה-HBV, שהוא בעל פעילות של Reverse Transcriptase, הכרחי לשכפול הנגיף, ומטבע הדברים הוא מטרה מצוינת לטיפול אנטי-ויראלי. ואכן, בתחילת שנות ה-2000 אושרה לשימוש התרופה הראשונה ממשפחת מעכבי הפולימרז, למיבודין (Lamivudine).
למיבודין: אנלוג נוקלאוזידי העובר הכלה ((Incorporation לשרשרת ה-DNA הנוצרת ע"י הפולימרז הנגיפי, ומעכב את פעולתו של זה האחרון. תרופה זו הראתה יעילות רבה בדיכוי נגיף ה-HBV, אולם חסרונותיה העיקריים הם חוסר יכולת להעלים את ה-DNA הנגיפי מגרעין תא הכבד (כפי שהוסבר לעיל), עובדה המסבירה את הצורך בטיפול ארוך טווח שמשכו רוב חיי החולה, ואחוז גבוה של עמידויות לתרופה המתפתח בקרב המטופלים. עמידות זו, שמקורה העיקרי הוא מוטציה במקטע ה-YMDD של הפולימרז, מתפתחת בכ-70% מהנוטלים את התרופה לאחר חמש שנים, ומחייבת הוספה של תרופה נוספת ללמיבודין (בד"כ אדפוביר) או החלפתה בתרופה מדור מתקדם יותר. לכן, הלמיבודין איננה משמשת כיום כקו הראשון בטיפול בחולי HBV, ועיקר שימושה הוא במקרים שבהם דרוש דיכוי קצר טווח של הנגיף, כגון: במחלה חריפה פולמיננטית או כטיפול מונע בחולים מדוכאי חיסון (4).
בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש תרופות מתקדמות יותר ממשפחת מעכבי הפולימרז. גם לתרופות אלה אין היכולת להכחיד את ה-DNA הנגיפי מגרעין התא המודבק, עובדה המצריכה טיפול ארוך טווח בתכשירים אלה. אולם, יתרונן העיקרי של התרופות מהדור החדש הוא שנוסף על יעילותן הגבוהה בדיכוי שכפול הנגיף, הסיכון להיווצרות תנגודת נגיפית לתרופה הוא נמוך באופן משמעותי מהסיכון שכרוך בטיפול בלמיבודין.
טלביבודין (Telbivudine): תרופה ממשפחת האנאלוגים הנוקלאוזידיים שהוכיחה יעילות גבוהה יותר ביחס ללמיבודין בדיכוי הנגיף (GLOBE Study) (5) הן בחולים החיוביים והן בשליליים ל-HBeAg. אף שהסיכון לעמידות נגיפית קטן יותר במטופלים בטלביבודין ביחס למטופלים בלמיבודין, עדיין קיים שיעור עמידות משמעותי בקרב מטופלי הטלביבודין (10.8% ו-25% עמידות בשנתיים טיפול בשליליים ובחיוביים ל-HBeAg, בהתאמה). יתרון בולט של הטלביבודין הוא בטיחותו הרבה יותר, ביחס למעכבי פולימרז נגיפי אחרים בטיפול בנשים בהיריון (Category B).
אנטקוויר (Entecavir): תרופה מהדור החדש שהוכנסה לאחרונה לשימוש בישראל, הראתה שיעור עמידות נמוך בחולים נאיביים (כ-1% עמידות בטיפול ל-5 שנים). אולם, בחולים שלהם כבר עמידות ללמיבודין, שיעור העמידות המתפתחת לאנטקוויר גבוה בהרבה (כ-50% עמידות ב-5 שנים). תרופה זו הראתה יעילות מוגברת בדיכוי הנגיף בחולים חיוביים או שליליים ל-HbeAg בטיפול לשנה, הן ביחס ללמיבודין והן ביחס לאדפוביר ויעילות דומה לזו שנצפתה בטיפול בטנופוביר או בטלביבודין. אנטקוויר נחשבת כיום כתרופה קו ראשון בטיפול בחולי HBV נאיביים (6).
טנופוביר (Tenofovir): תרופה מעכבת פולימרז מסוג אנלוג נוקלאוטידי. היא הראתה עמידות אפסית במעקב של שנתיים בטיפול בחולים נאיביים ויעילות טובה יותר בהשוואה לאדפוביר לאחר שנת טיפול (7). זאת ועוד, בעבודה רטרוספקטיבית שפורסמה לאחרונה, נמצא כי בחולים שפיתחו עמידות ללימיבודין ו'או לאדפוביר, מתן טנופוביר היה יעיל מאוד בדיכוי הנגיף (8). אין ספק, כי לתרופה זו, שעדיין לא נכנסה לשימוש בישראל, יהיה מקום רב בעתיד בטיפול הן בחולים נאיביים והן בחולים שכבר פיתחו עמידות לטיפול בלמיבודין ו'או באדפוביר.
המעקב אחר החולים המטופלים במעכבי פולימרז נעשה על ידי בדיקת העומס הנגיפי בדמם אחת ל-3 חודשים בשנה הראשונה ואחת לחצי שנה לאחר מכן. היעדר ירידה של 2 לוג בעומס הנגיפי לאחר חצי שנה של טיפול לפחות, מעיד על כישלון טיפולי המצריך החלפת התרופה או הוספה של תרופה נוספת. חולה שהגיב היטב לטיפול ובהמשך מפתח עלייה באנזימי הכבד ו'או עלייה בעומס הנגיפי, חשוד להתפתחות של עמידות נגיפית. בחולה זה יש לשלול עמידות על ידי בדיקה מולקולרית מתאימה, ובמקרה שעמידות כזו אכן אומתה יש להחליף את הטיפול
אינטרפרון: אף שרובם המכריע של החולים הסובלים מזיהום בנגיף ה-HBV מטופלים עדיין בתרופות מקבוצת מעכבי הפולימרז, בעת האחרונה יש מגמה של "חזרה" לטיפול המסורתי של אינטרפרון בחולי HBV כרוניים (9). היתרונות של טיפול באינטרפרון הוא משך זמן טיפול מוגבל, היעדר עמידות נגיפית ואפשרות ריאלית להיעלמות ה-HbsAg מהדם ולמעשה לריפוי. התכשיר המאושר לשימוש הוא Peginterferon Alpha2a
(Pegasys), ומשך הטיפול המקובל הוא 48 שבועות. המועמד האידאלי לטיפול באינטרפרון הוא חולה צעיר עם מחלה פעילה ועומס נגיפי משמעותי, אך לא גבוה מדי, רמות טראנסאמינזות מוגברות (>-3X2 מהנורמה), וגנוטיפ A. יעילות הטיפול בחולים שאינם בקטגוריה זו, כמו גם משך הטיפול ואפשרות להוספת מעכבי פולימרז נגיפי הם נושאים הנמצאים במחקר עכשווי.
ראוי לציין כי מספר עבודות הראו שמעקב כמותי אחר רמת ה-HbsAg בדם הוא כלי יעיל למעקב תוך כדי טיפול, ומעניק חיזוי טוב לגבי סיכויי הצלחת הטיפול, כולל תגובה וירולוגית לטווח הארוך ואפשרות לסילוק ה-HbsAg בעתיד (10). אולם, ספק אם מעקב אחר רמות HbsAg בדם יחליף לגמרי את המעקב ה"מסורתי" אחר רמת ה-DNA הנגיפי, שכן עבודות אחרונות מצביעות על כך שדווקא המעקב המשולב אחר רמות ה-DNA הנגיפי ורמת ה-HbsAg בדם הוא כלי יעיל יותר למעקב אחר התגובה לטיפול בקרב מטופלי האינטרפרון מאשר מעקב אחר כל פרמטר בנפרד. לנוכח זאת, ייתכן כי בדיקה כמותית של ה-HBsAg תצורף בעתיד למעקב "המסורתי" אחר רמת העומס הנגיפי ואנזימי הכבד במטופלי אינטרפרון.

הטיפול בהפטיטיס B בקבוצות מיוחדות
לרוב, אין כל צורך בטיפול אנטי-ויראלי במחלה חדה. הטיפול במחלה חדה יינתן אך ורק לחולים שלהם מהלך פולמיננטי או לאלה שלהם הפטיטיס המוגדרת כקשה, ואשר מלווה בהארכה ניכרת של ה-INR ו'או בעלייה משמעותית בבילירובין. הטיפול המקובל הוא בלמיבודין לנוכח הצורך בטיפול קצר לרוב במתאר זה.
חולים המקבלים טיפול כימותרפי המשולב בסטרואידים, בעיקר זה הניתן לממאירויות המטולוגיות, נמצאים בסיכון ממשי להתלקחות קטלנית של ההפטיטיס B. לכן, יש לבדוק את סטטוס ה-HBsAg בכל חולה המועמד לטיפול כימותרפי או טיפול המדכא את מערכת החיסון.
לאלה הנמצאים חיוביים ל-HBsAg, יש לבדוק אנזימי כבד ועומס נגיפי, ואם הם עומדים בקריטריונים לטיפול כרוני, יש לטפל. באלה שלא מועמדים לטיפול כרוני, יש להתחיל טיפול אנטי-ויראלי מונע שבעה ימים לפחות לפני התחלת הכימותרפיה ועד 6 חודשים לאחר סיומה. טיפול בלמיבודין בהחלט סביר במתאר זה.

מניעה
הדרך הטובה ביותר להתמודדות עם נגיף ה-HBV הייתה ועודנה המניעה. בהקשר זה, חיסוני דור שני ושלישי (11) הקיימים היום בשוק (Engerix ו-Sci B Vac, בהתאמה) מעניקים הגנה מצוינת מפני הדבקה בנגיף.
החיסון הוא חלק מתוכנית החיסונים הניתנת לכל יילוד במדינת ישראל, אך יש לוודא חיסון במבוגרים, בעיקר בקרב אלה הסובלים ממחלת כבד כרונית אחרת (כדוגמת הפטיטיס C) או אלה הנמצאים בסיכון מוגבר להדבקה (חולי דיאליזה, פרסונל רפואי, בני משפחה של חולי הפטיטיס B).


References
1. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection--natural history and clinical consequences. NEJM 2004;350(11):1118-1129
2. Block TM, Guo H, Guo JT. Molecular virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin Liver Dis 2007;11(4):685-706
3. Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology. 2006;130:678-686
4. Shibolet O, Ilan Y, Gillis S, et al. Lamivudine therapy for prevention of immunosuppressive-induced hepatitis B virus reactivation in hepatitis B surface antigen carriers. Blood 2002;100:391-396
5. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. NEJM 2007;357:2576-2588
6. Woo G, Tomlinson G, Nishikawa Y, et al. Tenofovir and Entecavir are the most effective antiviral agents for chronic hepatitis B:a systemic review and Bayesian meta-analyses. Gastroenterology 2010;139(4):1218-1229
7. Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. NEJM 2008;359:2442-2455
8. van Bommel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010; 51:73-80
9. Perrillo R. Benefits and risks of interferon therapy for hepatitis B. Hepatology 2009;49:103-111
10. Moucari R, Mackiewicz V, Lada O, et al. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology 2009;49:1151-1157
11. Shapira MY, Zeira E, Adler R, et al. Rapid seroprotection against hepatitis B following the first dose of a Pre-S1/Pre-S2/S vaccine. J Hepatol 2001;34:123-127

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©