שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
לקביעת פגישה וירטואלית עם נציג, לחצו כאן
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Urology Updates - גליון מס' 6 > אנטגוניסטים ל-GNRH – תכשירים הורמונליים חדשים באינדיקציות ישנות ומתחדשות בסרטן הערמונית
נובמבר 2010 November | גיליון מס' 6 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סרטן הערמונית
אנטגוניסטים ל-GNRH – תכשירים הורמונליים חדשים באינדיקציות ישנות ומתחדשות בסרטן הערמונית


פרופ' חיים מצקין מנהל המחלקה האורולוגית, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב

הטיפול בחולי סרטן ערמונית גרורתי עבר מהפך של ממש בשנות הארבעים של המאה הקודמת, בעקבות עבודתם המונומנטלית של Huggins ו- Hodges(חתני פרס נובל), שהוכיחו למעשה את חשיבותו של הטסטוסטרון בגדילת סרטן הערמונית ואת מיקום הסירוס הכירורגי (ומאוחר יותר הכימי) כטיפול בסרטן ערמונית גרורתי. בשבעים השנים שחלפו מאז היו כמה אירועים רבי חשיבות בהיבט של טיפול הורמונלי, עם הכנסת אלטרנטיבות טיפוליות לסירוס הכירורגי, כמו למשל DES, שנחקר ויושם בשנות השישים והשבעים. עצם העלאת אלטרנטיבה לא כירורגית הייתה מהפך באותה תקופה, שכן כך יכלו הגברים לשמר את חיצוניותם הגברית, והאפקט הפסיכולוגי של סירוס פיזי-ניתוחי נמנע מהם. בשנות השמונים, לאחר מחקריו של Andrew Schally, חתן פרס נובל שני בהקשר זה, שתיאר את מבנה ה-GnRH הנטיבי ואחר כך היה מעורב בסנתוז אנלוגים אגוניסטיים להורמון היפותלמי זה, חל שיפור משמעותי נוסף בטיפול במחלה הגרורתית. קבוצה זו של תכשירים אנלוגיים אגוניסטיים ל-GnRH התאפיינה בפרופיל תופעות לוואי סביר ביותר לעומת DES ולעומת אנטיאנדרוגנים סטרואידליים, ותכונה בהמשך GnRHa. תכשירים-תרופות אלו, הניתנות כולן בהזרקה, התקבלו מיד אצל המטופלים בברכה. בבואם לבחור בין ניתוח סירוס לבין סירוס תרופתי ב-GnRHa בחרו מיד כ-80% מהגברים בזריקות. השימוש הנפוץ בתכשירים אלו אפיין את השפעתם המיטבית על PSA ועל סמני סרטן ערמונית אחרים (1), אך גם את תופעת ה-Flare Up. תופעה זו מתאפיינת בעליית הטסטוסטרון כתוצאה מגירוי ראשוני חזק של ההיפופיזה להפריש LH. בעקבות כך מפרישים האשכים טסטוסטרון ברמות גבוהות מהרגיל, הגורם לעלייה ברמות PSA בדם ולפעילות מוגברת בגרורות, ובעצם להחמרה בתמונה הקלינית. בחמש השנים האחרונות, עם שיפור יכולת המדידה של רמות טסטוסטרון בדם ועם צבירת ניסיון רב שנים בשימוש בתכשירים האגוניסטיים, התבררו שתי תופעות נוספות שערכן הקליני לא ברור עדיין: האחת, רמת הטסטוסטרון, לאחר סירוס כירורגי של כריתת שני האשכים, גורמת לירידה בערכי הטסטוסטרון אל פחות מ-20 נ"ג למ"ל, בעוד שבעבר ההנחה הייתה שמספיקה ירידה של פחות מ-50 נ"ג למ"ל. מרבית התכשירים שבהם משתשמים כיום אינם מצליחים להוריד רמות טסטוסטרון מתחת ל-20 נ"ג למ"ל ברבע עד שליש מהחולים. לאי-ירידה זו עד למינימום הנדרש תיתכן בהחלט השפעה שלילית קלינית בחלק מהחולים (3,2). תופעה שנייה שהתבררה היא, שאף שהתכשירים השונים ניתנים למשך זמן ממושך לחלק מהמטופלים (עד חמישית מהם), לאחר כל זריקה נוספת נצפית עלייה של טסטוסטרון. אמנם עלייה זו קלה ולכן מכונה Microsurge, אבל היא עדיין מעל לערכים של 50 נ"ג למ"ל, וייתכן שגם לה השפעה שלילית על התפתחות המחלה (4).
בעשור האחרון חלו כמה שינויים בטיפולים ההורמונליים בסרטן הערמונית. כך למשל הוכנס לשימוש גם טיפול הורמונלי אינטרמיטנטי, כלומר, לסירוגין. בטיפול כזה הרושם הוא למשך זמן ארוך יותר של תגובת הגידול למניפולציה ההורמונלית, וכמובן שנצפית הפחתה ניכרת בתופעות הלוואי בתקופות ללא טיפול ((Off Treatment.
שינוי נוסף הראוי לציון בהיבט הטיפול ההורמונלי הוא שימוש בטיפול הורמונלי בהתוויות נוספות, כגון: כטיפול אדג'ובנטי לטיפולים רדיקליים במקרים של מחלה ממוקמת ולא גרורתית. הגם שטיפול הורמונלי לא הוכח כיעיל בתוספת ניאו-אדג'ובנטית לניתוח כריתה רדיקלי, הרי שדווקא כתוספת לטיפול בקרינה חיצונית או משולבת בברכיתרפיה הוא הפך מקובל. ישנן הוכחות בספרות המדעית, מניסויים מבוקרים, כי לתוספת של 6 עד 36 חודשי טיפול הורמונלי לקרינה יש אפקט חיובי על משך הזמן ללא הישנות PSA וגם על תוחלת החיים הספציפית.

קבוצת התכשירים האנטגוניסטיים
כל השינויים הללו משמשים רקע להבנת המצב הנוכחי בטיפול הורמונלי בסרטן הערמונית, ופורשים לפנינו את הצורך לטייב את התרופות ולפתח תרופות אחרות. זאת בשל המגבלות הנובעות מהטיפול באגוניסטיים, כגון: תופעת ה-Flare Up והצורך בירידה מהירה של הטסטוסטרון כאשר מדובר בטיפול לזמן קצר (5). הקבוצה המבטיחה ביותר לענות על דרישות אלו היא האנטגוניסטים לGnRH-, הקרויים בין היתר GnRH Blockers. התכשירים האנטגוניסטיים נקשרים לרצפטור-קולטן ל-GnRH בהיפופיזה. כתוצאה מקשירה חוסמת זו ולא דרך מנגנון ה-Down Regulation וויסות כלפי מטה של הקולטנים בהיפופיזה נוצרת ירידה מיידית של LH, וכתוצאה מכך ירידה ברמות הטסטוסטרון. כל זאת ללא העלייה הראשונית ב-LH ובטסטוסטרון, הגורמת לתופעת Flare Up הכה אופיינית לאנלוגים האגוניסטיים. מבחינת המבנה החלבוני, בעוד שהאגוניסטיים הם למעשה ההורמון הנטיבי שלו שחלוף של חומצה אמינית אחת במקום שש מתוך עשר, הרי שהאנטגוניסטיים נוצרו לאחר כמה שחלופים של חומצות אמינו בהורמון האם.
נוסו כמה תכשירים אנטגוניסטיים בהתוויה של סרטן הערמונית, אולם למרביתם היו תופעות לוואי של שחרור היסטמיני ותופעות לוואי דמויות אלרגיות מקומיות וסיסטמיות. כמו כן, לחלקם היו בעיות מסיסות כימית. כל אלו הגבילו את השימוש באנטגוניסטיים. את הייצור והשיווק של Abarelix, תרופה שאישר ה-FDA, הפסיקו זמן קצר לאחר מכן בשל תופעות הלוואי הקשות. התברר גם שהתכשיר, עקב בעיות מסיסות, היה מסוגל להגיע לרמות סירוס של טסטוסטרון 0.5 > מ"ג למ"ל, ולשמור עליהן רק ב-70%-60% בלבד מהחולים.

Degarelix (Firmagon Ferring)
Degarelix היא תרופה חדשה ונכון להיום גם היחידה מקבוצה זו המאושרת לטיפול בהתוויה של סרטן הערמונית. הניסיון המצטבר באלפי הזרקות לחולים הוא רב יחסית, ורובו במספר לא קטן של עבודות מבוקרות היטב, חלקן השוואתיות לטיפולים מוכרים אחרים.
כתוצאה ממתן Degarelix בהזרקה תת-עורית, מתחבר החומר בהיפופיזה הקדמית לקולטני GnRH, וכתוצאה מכך יורדים ערכי LH ו-FSH באופן מיידי כמעט. תוך 3-1 ימים יורדים ערכי הטסטוסטרון מתחת לרמת הסירוס המקובלת. בכמה עבודות בארה"ב ובאירופה הוכח כי מתן זריקה ראשונה של 240 מ"ג Degarelix ומנת אחזקה של 80 מ"ג מפחיתות באופן יעיל את רמת הטסטוסטרון בגברים הסובלים מסרטן הערמונית ללא תופעת
Flare Up בכלל (6-9).
במחקרים הקליניים השונים שנערכו ושנערכים גם כעת בתרופה באלפי חולים, לא נצפו תופעות לוואי דומות לאלו שנצפו בדור הקודם של האנטגוניסטיים.
לאחר שנקבעו המינון הראשוני ומנת האחזקה החודשית, הוחל בכמה עבודות השוואתיות בתרופה הנקראת Leuprolide, שהיא למעשה האגוניסט הנפוץ ביותר בשימוש. בשלבים המוקדמים הושוותה בעיקר ההשפעה של התרופה על רמות טסטוסטרון בדם: זמן עד ל-Nadir, רמות Nadir, אם ישנה תופעה של Breakthrough Phenomenon וכן אם ישנן תופעות לוואי (10). הוכחה ירידה בטסטוסטרון בסרום של יותר מ-90% מרמתו התחילית תוך שלושה ימים. זאת לעומת עלייה של 65% ברמתו בדם לאחר זריקת האגוניסט Leuprolide. ערכי LH, למשל, ירדו ב-90% מרמתם תוך יום ממתן Degarelix, לעומת זינוק של 400% לאחר מתן Leuprolide. בעבודות מוקדמות אלו נמצא גם שתופעת העלייה ברמות הטסטוסטרון לאחר כל זריקה, תופעה המכונה Microsurges, נצפית ב-5% לפחות מחולים מטופלי אגוניסטים, ולא נצפתה כלל אחרי Degarelix. במקביל נצפו גם השינויים הביוכימיים הצפויים ממנגנון פעולת התכשירים, קרי, רמת PSA בסרום בימים 14 ו-28 לאחר הזרקת Degarelix הייתה נמוכה משמעותית סטטיסטית לעומת האגוניסט המושווה. כדי להגיע לתוצאות דומות יש לשלב, למעשה, אנטיאנדרוגנים יחד עם האגוניסטים בחודש הראשון לטיפול (11).
בעבודה מאוחרת יותר של Tombal על אותה קבוצת חולים נותחו הנתונים האונקולוגיים של קבוצת המחקר, קרי, ההיוותרות בחיים ללא התקדמות PSA. בקבוצה של 610 חולים הראו החוקרים סיכון נמוך יותר משמעותית סטטיסטית להישנות או להמשך של עליית PSA או למוות בקבוצת ה- Degarelix לעומת קבוצת ה-Leuprolide. הישנויות PSA אירעו בעיקר בקבוצת הסיכון הגבוהה, בעלת רמת PSA יותר מ-20. בקבוצה זו הוכח כי מתן Degarelix היה קשור בזמן ארוך יותר משמעותית עד להישנות התקדמות PSA, אם כי המחברים עצמם ציינו כי הקבוצה הייתה קטנה במספרה ואי לכך המסקנות הן מוגבלות (12).
מעבודה נוספת על אותה קבוצת מחקר התברר כי בחולים גרורתיים משך הזמן עד לפעילות מטסטטית חוזרת (כפי שנמדדה בעזרת סמן הפוספטזה הבסיסית) היה ארוך יותר משמעותית בשימוש ב-Degarelix, לעומת הקבוצה שטופלה ב-(13) Leuprolide.

סיכום
אם מצרפים את התוצאות של עבודות המחקר הקליני שהגיעו לידי בשלות ניתן לסכם:
Degarelix מביא לתוצאות מהירות יותר מאשר שימוש באגוניסטים. כמו כן הוא חוסך את הצורך בשימוש בתרופות אנטיאנדרוגניות במקביל, ומוריד באופן משמעותי רמות טסטוסטרון לערכי סירוס של פחות מ-20 נ"ג למ"ל, טוב יותר מאשר חלק מהאגוניסטים המצויים בשימוש. בשימוש ב-Degarelix אין לראות את תופעת ה-Microsurges (אם כי עלי לציין שלא ברורה החשיבות הקלינית בבני אדם של תופעה זו: האם היא נותרת בגדר אובסרבציה ביוכימית, או שמא יש לה השלכות קליניות שליליות על מהלך המחלה?).
החברה המייצרת תרופה ייחודית זו מבצעת כיום ניסויים קליניים רבים, חלקם בדור הבא של התרופה, שיינתן אחת לשלושה חודשים (במקום הפורמולציה הנוכחית המחייבת מתן חד-חודשי). כמו כן נבדקת התרופה באינדיקציות של BPH, למשל, כאשר יש צורך בהקטנת הבלוטה ועוד.

נכון להיום, עם המידע המצטבר, מהו מקומה האפשרי של התרופה בחיי היום-יום?
אין ספק כי יצרנית התרופה הייתה רוצה לראות אותה מחליפה באופן גורף את דור האגוניסטים, על מגבלותיהם בכל התוויות. יחד עם זאת, להערכתי, מחירה הגבוה יחסית, פרופיל תופעות הלוואי המקומיות באזור ההזרקה, השכיחות יותר מאשר בתכשירים האגוניסטיים, ובשלב זה היעדר פורמולציות של אחת לשלושה חודשים ויותר, מצדיקים הגדרה "צרה" יותר של התוויות מתאימות. כזו היא כל אינדיקציה למתן זמני, בעיקר לפרקי זמן קצרים. ניתן להגדיר כאן שלוש קבוצות: האחת, במתן משולב עם קרינה חיצונית לפוטנציאציה של הקרינה. מדובר בתקופה של 36-6 חודשים; השנייה, לשם הקטנת הבלוטה כולה לפני טיפולים ממוקמים, כגון: ברכיתרפיה, HIFU ואף קרינה חיצונית. במקרה זה מדובר בתקופה קצרה של 9-6 חודשים; השלישית, כטיפול אינטרמיטנטי-לסירוגין בחולים הסובלים ממחלה גרורתית או ממחלה אחרת, כמו עליית PSA אחרי ניתוח או קרינה. במקרה זה מדובר במחזור On Treatment, הנמשך 12-9 חודשים בממוצע.
בכל אחד מהמתארים הללו השגת המטרה של הורדת רמות טסטוסטרון מהירה לערכים מינימליים תהיה מהירה יותר באופן משמעותי עם Degarelix לעומת האגוניסטיים. במחזור טיפול קצר מלכתחילה משמעותה של השגת ירידה מהירה היא עצומה, לעתים חודש אחד מתוך שישה. היכולת להימנע מלשלב אנטיאנדרוגנים בתחילתו של כל מחזור טיפול אינטרמיטנטי היא רבה, שכן הצפי הוא מספר רב של מחזורי טיפול בחולה אחד.
שאלה מעניינת, שבשלב זה אין עליה תשובה קלינית פרקטית, היא הערך המוסף שמושג בהקטנת ערכי טסטוסטרון למינימום, בדומה לסירוס כירורגי, ביעילות יתר המתקבלת לעומת האגוניסטים וכן בהיעדר מוחלט של Microsurges. אם בעתיד תוכח קלינית היעילות הנוספת שבהורדת ערכי טסטוסטרון למינימום אפשרי, למשל, הרי שחשיבות השימוש בתכשיר תיגבר.
האם יהיה מקום לנסות Degarelix לאחר כישלון ביוכימי במקום תכשירים אגוניסטיים מקובלים? זוהי שאלה מעניינת נוספת, הנבדקת כעת בניסוי קליני מבוקר.
כל אלו הם בגדר "טעימה בלבד" מהצפוי לנו מהבשלתן של עבודות רבות ומעניינות בתכשיר, אבל לדידי כבר היום ניתן לראות את התועלת היחסית של השימוש באנטגוניסטים חוסמי GnRH, ולהשתמש בתרופה באינדיקציות של "משך זמן טיפולי קצר". בעקבות עבודתו של Tombal ניתן להתמקד בקבוצת החולים הנמצאת ברמת הסיכון הגבוהה יחסית. 

References
1. Matzkin H, Lewyshon O, Ayalon D, et al. Changes in prostate specific markers under chronic gonadotropin-releasing hormone analogue treatyment of stage D prostate cancer. Cancer 1989;63:1287-1291
2. Anderson J, Abramasson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy: BJU Int 2008;101:1497-1501
3. Morote Jm, Orsola A, Plana J, et al. Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol 2007;178:1290-1295
4. Van Poppel H, Nilsson S. Testosterone surge:rationale for Gonadotropin releasing hormone blockers? Urology 2007;71:1001-1006

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©