שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > הפרעות שינה - גליון מס' 2 > תרופות להשראת שינה
דצמבר 2010 December | גיליון מס' 2 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מבוגרים
תרופות להשראת שינה


ד"ר ברוך אלעד

סקירה היסטורית
נדודי שינה מלווים, כנראה, את האנושות מאז קיומה. כבר בימי קדם השתמשו בני האדם באמצעים שונים ומשונים כדי להשרות שינה. טכניקות הרפיה, עיסוי וסיכה בשמן רווחו במזרח הרחוק. בכל העולם היה נפוץ שימוש בצמחי מרפא שונים, כגון: קליפת עץ מנדרגורה (Mandragora), מיץ חסה, תמצית ולריאנה (Valeriana) ועוד.
במאה ה-19 נוספו למטרה זו שני סוגים של תרכובות סינתטיות - כלורל הידרט (Chloral Hydrate) ותרכובות ברום. כלורל הידרט נכנס לשימוש בשנות השלושים של המאה ה-19. גם כיום, 200 שנה כמעט לאחר מכן, הוא עדיין בשימוש לצורך השראת שינה, במיוחד בילדים. מלחי ברום הוכנסו לשימוש תחילה כנוגדי פרכוסים, ובשנות השישים של המאה ה-19 גם כתרופה משרת שינה.
לקראת סוף המאה ה-19 הוכנס לשימוש פאראלדהיד (Paraldehyde). גם תכשיר זה הוא בעל פעילות נוגדת פרכוסים, נוסף על היותו משרה שינה, והוא היה בשימוש נרחב בטיפול בסטטוס אפילפטי, כמשרה שינה בדליריום טרמנס. מאחר שאינו מדכא נשימה (שלא כמו ברביטורטים), היה בשימוש נרחב גם במוסדות גריאטריים ופסיכיאטריים עד לתחילת המחצית השנייה של המאה ה-20.
בתחילת המאה ה-20 פותחו ברביטורטים. השימוש בתכשירים אלה כמשרי שינה, כנוגדי פרכוסים וכמסייעים בהרדמה כללית הלך והתרחב, עד שדחק כמעט לחלוטין את התכשירים הקודמים (למעט באוכלוסיות מיוחדות, כפי שהוזכר לעיל). בשנות החמישים של המאה ה-20 רבו הדיווחים בספרות על תופעות לוואי התנהגותיות, על תלות ועל תופעות גמילה עקב שימוש כרוני בברביטורטים. ב-1970 הוחל על ברביטורטים חוק התרופות שבפיקוח (Controlled Substances Act) בארה"ב. השימוש בתרופות אלו פחת במהירות, גם בשל הכנסת חלופה מוצלחת בדמות בנזודיאזפינים.
ההיסטוריה המודרנית של תרופות משרות שינה מתחילה מכניסת בנזודיאזפינים לזירה. הבנזודיאזפין הראשון, Chlordiazepoxide, הוכנס לשימוש ב-1961 (שווק בארץ ובעולם בשם המסחרי Librium, ועד היום הוא אחד המרכיבים בתכשיר Nirvaxal בארץ, המשמש לטיפול בתסמונת המעי הרגיז).
מאז הוחדרו לשוק עוד כ-30 תכשירים על בסיס בנזודיאזפינים, מהם 11 נמצאים בשימוש פעיל בארץ. בנזודיאזפינים הם בעלי פרופיל בטיחות טוב יותר מברביטורטים ומתכשירים ותיקים יותר. הם דחקו את מתחריהם הוותיקים מהשוק כמעט לחלוטין. לא כל הבנזודיאזפינים הם בעלי התוויה רשומה של נדודי שינה.
בשנות השמונים של המאה ה-20 פותחו אגוניסטים של הקולטנים של בנזודיאזפינים שאינם בנזודיאזפינים במבנה הכימי שלהם (בגלל שמותיהם הגנריים המתחילים באות "z": Zopiclone, Zolpidem, Zaleplon, הם זכו לכינוי חיבה קיבוצי Z-Drugs). תרופות אלה נחשבו לבעלי פרופיל פרמקוקינטי משופר בהשוואה לבנזודיאזפינים, בעלי זמן מחצית חיים קצר יותר ולכן התאימו באופן ייחודי לטיפול בנדודי שינה. הייתה תקווה כי בעיית התלות בתכשירים אלה זניחה או אינה קיימת, וכי תופעות לוואי קוגניטיביות ומוטוריות ביום למחרת השימוש תהיינה זניחות.
משנות השמונים המאוחרות של המאה ה-20 נצפית גם מגמה מעניינת של עלייה דרמטית בשימוש בתכשירים נוגדי דיכאון בעלי השפעה סדטיבית (Sedating) ושל ירידה לא פחות דרמטית בשימוש בתכשירים הרשומים לטיפול בנדודי שינה (בנזודיאזפינים ואחרים). כיום רוב התרופות נרשמות לטיפול בנדודי שינה שלא על פי ההתוויה הרשומה (Off-Label). שלוש מתוך ארבע התרופות הנרשמות ביותר לנדודי שינה הן נוגדות דיכאון, ורק ארבע מתוך שש עשרה התרופות הנרשמות ביותר לנדודי שינה הן בעלות התוויה רשומה. הסיבה לשימוש הנרחב הזה בתכשירים נוגדי דיכאון לנדודי שינה אינו ברור דיו. אחת הסיבות היא כנראה האמונה בקרב הרופאים שדיכאון הוא תחלואה נלווית (Comorbidity) שכיחה לנדודי שינה. עם זאת, המינונים של תכשירים נוגדי דיכאון סדטיביים בטיפול בנדודי שינה הם לעתים קרובות נמוכים הרבה יותר מאלה שמשמשים לטיפול בדיכאון.
בעשור הראשון של המאה ה-21 הוכנסו לשימוש שני תכשירים רשומים לנדודי שינה, שהם אגוניסטים של מלטונין. אגוניסט סינתטי לקולטני מלטונין נמצא בשימוש בארה"ב (Ramelteon, Rozerem®). תרופה רשומה על בסיס מלטונין טבעי בשחרור מושהה (המצע לשחרור המושהה הוא פרי פיתוחה של חברת הביוטכנולוגיה הישראלית "נעורים") נמצא בשימוש באירופה מ-2007 ובארץ מ-2009 (Circadin®). הסגולות של מלטונין כתרופת שינה נמצאות בדיון מדעי ער שלא הוכרע, ויכולתו של מלטונין טבעי להשרות שינה היא כנראה צנועה, אך להבדיל מכל התכשירים האחרים הקיימים בשוק, מלטונין אינו משנה את מבנה השינה, אינו בעל תופעות לוואי קוגניטיביות, ובטיחותו גבוהה לאין שיעור מכל מה שידענו עד כה.

האפשרויות הקיימות לטיפול כיום
אגוניסטים של קולטני בנזודיאזפינים – BzRA (Benzodiazepine Receptor Agonists)
תיאור כללי
: חומצה גמא-אמינובוטירית (GABA – Gamma-Aminobutyric Acid) היא הנוירוטרנסמיטר המעכב הנפוץ ביותר במערכת העצבים המרכזית. GABA, המתקשר לקולטן הפוסט-סינפטי, גורם להיפר-פולריזציה של הנוירון באמצעות הזרמת יוני כלוריד לתוכו. BzRA מתקשרים לקולטן בנזודיאזפינים על גבי קולטן GABA-A ומגבירים את ההשפעה של GABA על הקולטן. GABA חייב להיות נוכח ופעיל בקולטן כדי ש-BzRA יפעלו את פעולתם. בחיות מעבדה סוגים שונים של קולטני בנזודיאזפינים מתווכים פעילות פיזיולוגית שונה (השראת שינה, הפגת חרדה וכדו'). לא ברור אם יש מקבילה לכך בבני-אדם.
תרופות להשראת שינה מקבוצת BzRA כוללות תכשירים בנזודיאזפינים וכאלה שאינם בנזודיאזפינים במבנה הכימי שלהם (Z-drugs). בארה"ב רשם FDA חמישה בנזודיאזפינים לטיפול בנדודי שינה: Quazepam, Triazolam, Temazepam, Flurazepam ו-Estazolam. רק אחד מהם (Triazolam, Halcion®) רשום גם בארץ. נוסף על כך, רשומים בארץ עוד שלושה בנזודיאזפינים לנדודי שינה: Nitrazepam (Numbon®), Flunitrazepam (Hypnodorm®) ו-Brotizolam (Bondormin®). למרות זאת, רווח בארץ גם שימוש בבנזודיאזפינים נוספים שרשומים לטיפול בחרדה לצורך טיפול בנדודי שינה. בארה"ב רשם FDA שלושה Z-Drugs לטיפול בנדודי שינה: Zolpidem, Eszopiclone (איזומר שמאלי של Zopiclone) ו-Zaleplon. בארץ רשומים Zolpidem (Stilnox®, Zodorm®, Ambien CR®) ו-Zopiclone (Imovane®, Nocturno®). אף ש-Z-Drugs אינם בנזודיאזפינים, הם מתקשרים לקולטן בנזודיאזפינים ופועלים את פעולתם באמצעות הגברת השפעת GABA.
יעילות: BzRA יעילים מאוד בהפגת תסמינים ליליים של נדודי שינה. ההבדלים ביניהם נקבעים על ידי המאפיינים הפרמקוקינטיים המגדירים את מהירות ההשפעה ואת משכה (טבלה 1). יעילות BzRA נמדדת במדדים פוליסומנוגרפיים של חביון שינה, של סך זמן עירות בלילה לאחר תחילת שינה (Wake After Sleep Onset), של מספר יקיצות ושל יעילות שינה (חלק יחסי של שינה מתוך הזמן במיטה). ניתן להיעזר גם בדיווחים סובייקטיביים של מטופלים וביומני השינה. יעילות BzRA בשיפור מדדים אלה נמצאה במספר לא מבוטל של ניתוחי-על (Meta-Analyses). התרופות המאושרות להשראת שינה נספגות מהר בדרך כלל, ולכן מקצרות את חביון השינה (הזמן עד להירדמות). רוב BzRA גם מאריכים את משך השינה הכללי. 

סוגיית הסבילות להשפעה משרת השינה של BzRA עולה לעתים קרובות. העבודות על שימוש ממושך (יותר משישה שבועות) נעשו על Z-Drugs בעיקר, ולא על בנזודיאזפינים. לא נמצאה התפתחות סבילות משמעותית גם כעבור 12 חודשי שימוש רציף.
להבדיל מיעילות בהפגת התסמינים הליליים של נדודי שינה, נערכו מעט מאוד עבודות על חקר השפעת BzRA על שיפור התפקוד של הסובלים מנדודי שינה במהלך יום המחרת, ותחום זה עדיין לוט בערפל, אם כי ישנם רמזים לכך כי קיים שיפור בתפקוד היומי הודות לשיפור בשנת הלילה. אחד הקשיים במחקרים אלה היה להפריד בין ההפרעה בתפקוד היומי הנגרמת על ידי נדודי השינה כשלעצמם לבין זו הנגרמת על ידי תחלואה נלווית.
בטיחות ותופעות לוואי
שיקולי הבטיחות בשימוש ב-BzRA כוללים: הפרעה בתפקוד מוטורי או קוגניטיבי (בלילה או למחרת), אמנזיה לגבי אירועים או מעשים בעת השפעת התרופה, יחסי-גומלין עם תרופות אחרות ורעילות וכן חשש מתלות או משימוש מופרז באנשים המועדים לכך. באופן כללי ניתן לומר כי שולי הבטיחות (האינדקס הטיפולי, היחס בין המינון היעיל למינון הקטלני) הם רחבים למדי.
ככלל, ככל שזמן מחצית החיים של התרופה ארוך יותר, הסיכון לישנוניות שיורית ביום המחרת ולפגיעה מוטורית וקוגניטיבית גבוה יותר. קשה כמובן להסיק ממחקרים במתנדבים צעירים בריאים על אוכלוסיית קשישים בחיים האמיתיים. קשה יהיה גם לייחס כל השפעת לוואי לתרופה עצמה מבלי להתייחס באופן נפרד להשפעת לוואי של נדודי שינה עצמם. כך למשל, נמצא שנדודי שינה הם גורם סיכון לנפילות, בין אם היה שימוש בתרופות משרות שינה ובין אם לא, בעוד שבשימוש בתרופות משרות שינה ללא נדודי שינה לא נמצא גורם סיכון כזה.
שימוש מופרז ב-BzRA הוא נדיר, ורוב המטופלים אינם משתמשים בתכשירים אלה אלא כדי להפיג תסמיני נדודי שינה. רוב המשתמשים ב-BzRA עושים זאת לתקופה שאינה עולה על שבועיים. עם זאת, קיימת תת-אוכלוסייה משמעותית של הסובלים מנדודי שינה כרוניים, שצורכים BzRA במשך שנים ארוכות, אך גם בהם נדיר לראות הסלמה מתמדת של המינון. מה ששכיח יותר הוא אבדן יעילות עם הזמן על רקע התפתחות אינסומניה פסיכופיזיולוגית, המצריכה טיפול התנהגותי-קוגניטיבי וגמילה מתרופות משרות שינה.

אגוניסטים של מלטונין
יעילות: מלטונין אנדוגני איננו הורמון שינה אלא "הורמון החושך". בחיות הפעילות בלילה, מלטונין עדיין מופרש בשיא הערנות שלהן, ואינו מופרש ביום, כשהן ישנות. רמת מלטונין בפלזמה, ברוק או בשתן היא המדד המדויק והאמין ביותר לפעילות השעון הביולוגי של האדם. מלטונין אקסוגני הוא תכשיר כרונוביוטי, דהיינו בעל יכולת להזיז את המופע של השעון הביולוגי בהתאם
ל-Phase-Response Curve. תכונה זו של מלטונין אקסוגני מאפשרת שימוש מושכל בו בהפרעות תזמון שינה-ערות (Circadian Rhythm Sleep Disorders). בארץ וברוב מדינות העולם מלטונין אינו מוגדר כתרופה אלא כתוסף מזון, ובארץ מותר לשווקו במרשם בבתי מרקחת בעלי רישיון להכנות רוקחיות. פרטים מלאים על שימושים אלה הם מעבר לתחום סקירה זו.
בבני אדם, מלטונין שניתן ב"יום הביולוגי", מרדים ומוריד את חום הגוף, בתנאי שאנשים שוכבים ונמצאים בתנאי תאורה עמומה. כמו-כן, מלטונין גורם לשינה בגבולות Wake Maintenance Zone (ברוב האנשים בעלי שינה תקינה זהו פרק זמן שבו קשה להרדם באופן נורמלי,
מ-21:00-18:00).
בבני אדם שסובלים מנדודי שינה, השפעת מלטונין לשיפור השינה צנועה. מטה-אנליזה של המחקרים בטיפול במלטונין בנדודי שינה ראשוניים (Primary Insomnia) מ-2005 הראתה השפעה מיטיבה קלה (קיצור זמן ההירדמות ב-4 דקות, שיפור יעילות השינה ב-3% והארכת זמן השינה הכללי ב-14 דקות). מנגנון ההשפעה על השינה אינו ברור, ונראה שההשפעה אינה באתר אחד.
ב-2005 הושק בארה"ב אגוניסט סינתטי של מלטונין Ramelteon (Rozerem®), שמיועד לטפל בנדודי שינה. השפעתו היא בעיקר בקיצור חביון השינה (הזמן עד להירדמות), ולו השפעה זניחה, אם בכלל, על משך השינה. התכשיר נספג מהר (tmax 0.5-1.5 hours) והוא בעל זמן מחצית חיים קצר של 2.6-1.0 שעות, אך יש לו מטבוליט פעיל בעל זמן מחצית חיים ארוך יותר של 5-2 שעות.
ב-2007 הושק באירופה וב-2009 בישראל תכשיר מלטונין טבעי על מצע המאפשר שחרור מושהה (Circadin®). גם תכשיר זה נרשם כתרופה להשראת שינה. מסיבות רגולטוריות התרופה מיועדת למטופלים בנ יותר מ-55 הסובלים מנדודי שינה ראשוניים (Primary Insomnia כהגדרתה
ב-DSM-IV-TR), אך הגבלות אלה עשויות להשתנות במהרה ואין בהן היגיון מעשי. גם Circadin® הוא בעל השפעה צנועה על קיצור חביון השינה, ומדווח גם על שיפור סובייקטיבי משמעותי באיכות השינה ובהרגשת המטופל למחרת היום (דבר, שכאמור, לא נחקר כמעט ב-BzRA). מדווח שהתכשיר יעיל בכ-50% מהמטופלים. התכשיר מאושר לטיפול ארוך טווח (עד 13 שבועות), והנתונים מצביעים על כך שהוא שומר על יעילותו גם אחרי שנה של טיפול ויותר.
להבדיל מ-BzRA, מלטונין אינו סדטיבי באופן מיידי, וההבדלים בינו לבין BzRA מסוכמים להלן:
• אין עלייה מהירה בישנוניות סובייקטיבית;
• אין הפרעה משמעותית בתפקוד קוגניטיבי;
• מצב התודעה מזכיר ערנות שקטה שקודמת לשינה;
• אין שינוי בארכיטקטורת שינה.

בטיחות ותופעות לוואי
אגוניסטים של מלטונין אינם גורמים לתלות או לתופעות גמילה לאחר הפסקת הנטילה. התכשיר אינו בפיקוח. אגוניסטים של מלטונין עוברים מטבוליזם כבדי באמצעות CYP1A2, ולכן מעכבי אנזים זה, כגון Fluvoxamine (אך לא SSRI אחרים(, יכולים להעלות דרמטית את ריכוז מלטונין בדם ולגרום לישנוניות. יש דיווחים על עלייה ברמת פרולקטין בנשים ועל ירידה ברמת טסטוסטרון בגברים בהשפעת מלטונין. המשמעות הקלינית של ממצאים אלה אינה ידועה.

תרופות נוגדות דיכאון סדטיביות להשראת שינה
סקירה כללית
מאז כניסת אמיטריפטילין לשוק ב-1961, תופעת לוואי של ישנוניות ליוותה תרופות נוגדות דיכאון רבות, במיוחד טריציקליות. תחילה, תופעת לוואי זו גרמה להגבלת השימוש בתרופה, והייתה הסיבה שבגללה מטופלים רבים הפסיקו את השימוש בה, אך בהדרגה החלה תכונה זו להיות מנוצלת לטיפול בנדודי שינה, בלא שיתלווה לשימוש זה מחקר שיטתי. כמה סיבות יכלו לתרום למגמה מתרחבת זו: ראשית, תנאי רישום של תרופות נוגדות דיכאון אינם מגבילים את תקופת השימוש, להבדיל מ-BzRA (לפחות עד 2004 היו אלה מוגבלים לטיפול קצר-טווח בנדודי שינה). היעדר אזהרת רישום זה תרם אולי לתפיסה (מוטעית?) של תרופות אלה כבטוחות יותר בטווח ארוך מאשר BzRA ובעלות סיכוי נמוך יותר לפתח תלות; שנית, נדודי שינה נתפסים לעתים קרובות כביטוי של תחלואה נפשית (חרדה או דיכאון), ורופאים רבים מאמינים שיש לטפל בתחלואה הראשית ולא בסימפטום שלה.
בין התכשירים נוגדי דיכאון הנרשמים ביותר כמשרי שינה נמצאים Amitriptyline (Elatrol®), Doxepin (Gilex®), Trazodone (Trazodil®) ו-Mirtazapine (Remeron®). המנגנונים העצביים הפעילים בהשראת שינה בשימוש בתכשירים אלה לא זוהו, אך ספק אם מדובר במנגנון יחיד. כך Trazodone מעכב קליטה מחדש (Reuptake) של סרוטונין, אנטגוניסט בקולטני סרוטונין מסוג 5HT-2A, 5HT-2C, וגם חוסם קולטנים אלפא-1 אדרנרגיים; Amitriptyline ו-Doxepin מעכבים קליטה מחדש של סרוטונין ונוראפינפרין וגם חוסמים קולטני אצטיל-כולין והיסטמין; Mirtazapine הוא אנטגוניסט בקולטני סרוטונין 5HT-2A, 5HT-2C ו-5HT-3, חוסם קולטנים אלפא-1 אדרנרגיים ואנטגוניסט פוטנטי של היסטמין. מרכזים כולינרגיים, היסטמינרגיים ואדרנרגיים בגזע המוח, במוח התיכון וב-Basal Forebrain מעורבים מאוד בקידום הערנות ובשמירה עליה, כך שחסימת פעולתם בהחלט יכולה לגרום לישנוניות. המערכות הסרוטונרגיות הן בעלות תפקיד מורכב הרבה יותר וברור הרבה פחות בעניין זה.
עבודות מבוקרות על יעילות תרופות נוגדות דיכאון סדטיביות בטיפול בנדודי שינה מעטות וקטנות, למרות השימוש הרווח בהן.
בטיחות
תופעות הלוואי של תכשירים טריציקליים שכיחות יותר וחמורות יותר מאשר אלו של BzRA, ולכן השימוש בהם לדיכאון כיום רווח הרבה פחות, בהשוואה לתכשירים חדשים יותר, דוגמת SSRI או SNRI. אמנם רוב המידע על תופעות לוואי כתוצאה מתכשירים נוגדי דיכאון הופק ממחקרים בטיפול בדיכאון, שבהם נעשה שימוש במינונים גבוהים יותר, אולם קיימים דיווחים על תופעות לוואי מתכשירים אלה גם בשימוש במינונים נמוכים בטיפול בנדודי שינה. תוארו תופעות אנטי-כולינרגיות כתוצאה משימוש בתכשירים טריציקליים; ישנוניות יומית ועלייה במשקל כתוצאה מ-Mirtazapine; אורתוסטטיזם, הפרעות הולכה ו-Priapism כתוצאה מ-Trazodone.
לסיכום, שימוש בתכשירים סדטיביים נוגדי דיכאון רווח מאוד, מבלי שיהיה נסמך על ראיות מחקריות מוצקות. באוכלוסיות מסוימות תרופות אלה בהחלט יכולות להיות תרופות בחירה, כגון במטופלים הסובלים מתחלואה נלווית משמעותית של דיכאון, או בכאלה בעלי פוטנציאל לשימוש מופרז ב-BzRA.

תכשירים אנטי-פסיכוטיים "בלתי טיפוסיים"
Olanzapine (Zyprexa®) ו-Quetiapine (Seroquel®) נמצאים בשימוש ספורדי בטיפול בנדודי שינה, בלא שמץ של מידע נסמך ראיות על יעילותם בנדודי שינה ראשוניים. קיים מעט מידע על שימוש בתכשירים אלה בנדודי שינה כתחלואה נלווית להפרעות פסיכוטיות. ההשפעה הסדטיבית של תכשירים אלה (עקב פעולתם האנטי-היסטמינית בעיקר) הופכת אותם ליעילים בכוח, אך השפעתם הרחבה במערכות רבות במערכת העצבים המרכזית גם חושפת את המטופל לקשת רחבה של תופעות לוואי אפשריות.
תכשירים אנטי-היסטמיניים ללא מרשם
מדפי בתי מרקחת עמוסים בתכשירים אלה, המשווקים תחת שמות מפתים, כמו: Nytol, Tonight, SleepAid ועוד. כולם מכילים תכשירים אנטי-היסטמיניים מרדימים, כגון Diphenhydramine או Doxylamine. יש כנראה סבילות מהירה (ימים) להשפעה המרדימה של תכשירים אלה, ויעילותם לטווח ארוך לא נחקרה.
חומרים אחרים
ולריאנה (Valeriana): תמצית ולריאנה מכילה חומרים רבים הפעילים פרמקולוגית. ייתכן שלפחות את חלק מהפעילות שלה ניתן לייחס למניעת קליטה מחדש של GABA או להפעלת קולטני אדנוזין. המידע בעבודות מודרניות על יעילות ולריאנה בהשראת שינה אינו אחיד וסותר.
אלכוהול: אלכוהול משרה שינה בשל פעולתו הבלתי ספציפית באתר קולטן GABA. מטבוליזם של אלכוהול בהמשך הלילה גורם לעוררות-יתר וליקיצות, כך שאלכוהול אינו בחירה טובה לטיפול בנדודי שינה כרוניים, מה גם שהוא נוטה להחמיר הפרעות שינה ראשוניות כמו תסמונת דום נשימה בשינה.

כיוונים עתידיים בפיתוח תרופות להשראת שינה
הבנה טובה יותר של נוירוביולוגיה של השינה ושמירה על ערנות, וגם הבנה טובה יותר של השפעת מערכות תומכות נוספות (רגשית, סירקדיאנית ועוד), הניעה מחקר ענף בפיתוח תכשירים פרמקולוגיים חדישים לצורך השראת שינה.
המחקר מתנהל על אגוניסטים חדשים של מלטונין (Tasimelteon), על אגוניסטים חלקיים
(Partial Agonists) של בנזודיאזפינים, על אגוניסטים "הפוכים" (Inverse Agonists) של היסטמין, על אנטגוניסטים של Orexin (נוירוטרנסמיטר המקדם מצב ערות בהיפותלמוס) – Almorexant שעבר ניסויים של Phase III, כולל בארץ, על אנטגוניסטים של סרוטונין ועוד.
תיתכן גם גישה של השפעה סלקטיבית על מרכיבי שינה שונים. תכשירים מסוימים מגבירים
Slow-Wave-Sleep ללא השפעה על חביון השינה או על משך השינה. ייתכן שהשפעה סלקטיבית זו תוכל להפחית את "רמת העוררות" הגבוהה שממנה סובלים אנשים ששנתם נודדת, ולשפר את איכות השינה. תכשיר כזה (Gaboxadol – אגוניסט חוץ-סינפטי של GABA) עבר ניסויי אנוש
Phase III, אך השפעתו הקלינית הכללית הייתה שולית, ולכן פיתוחו הופסק.
גישה טיפולית תרופתית נוספת שמתגבשת לאחרונה היא Co-Therapy. בדומה לטיפולים תרופתיים בפסיכיאטריה,שבה רווח שימוש בכמה תרופות בו-זמנית במקרים עמידים לטיפול במחלות נפש, כך גם במקרים עמידים של נדודי שינה ניתן לשקול טיפול בו-זמני בכמה תרופות הפועלות במנגנונים שונים.

גישה קלינית לנדודי שינה – מתי וכיצד לטפל
גישה כללית
עד שמטופל מציג את בעיית נדודי השינה שלו לרופא, הבעיה הופכת כבר בדרך כלל להפרעה כרונית, מורכבת ובעלת פנים רבות. לעתים קרובות מאוד קיימת גם הפרעה התנהגותית הקשורה בשינה, שהמטופל אינו מודע לה בדרך כלל, והיא לעתים הסיבה לכשלונות טיפוליים בעבר. הרגשות תסכול וייאוש מצד המטופל באשר לחוסר יכולתו לישון טוב הן קרקע פורייה להמשך התנהגות זו, כגון היגיינת שינה לקויה, שימוש ללא אבחנה בתרופות שינה שונות, שימוש באלכוהול, הארכת השהייה במיטה וכו'.
הגישה המסורתית למטופל הסובל מבעיה רפואית כללית, נפשית או נוירולוגית, שגם סובל מנדודי שינה, הייתה כי נדודי השינה הם בהכרח תוצאה של אותה הבעיה הראשונית. בחלק מהמקרים גישה זו אכן נכונה. עם זאת, קשר סיבתי מחייב הוכחה, או הדגמה של קשר זמנים בין המצב הראשוני לבין נדודי השינה, מהלך מקביל של חומרת מחלת היסוד וחומרת נדודי השינה. יש להראות שללא מחלת היסוד נדודי השינה לא היו מתרחשים. מבחינה מעשית, הדבר איננו אפשרי תמיד, ועלול לדחות את הטיפול היעיל בנדודי שינה. מאותה הבחינה הפרגמטית, נכון יותר להתייחס לנדודי השינה כאל תחלואה נלווית (Comorbidity), ולטפל בהם במקביל לטיפול במחלת היסוד, אם יש כזו.
התוויות לטיפול תרופתי
מוסכם על העוסקים בתחום רפואת השינה כי לטיפול בנדודי שינה חדים (ארבעה שבועות או פחות) הטיפול היעיל הוא BzRA במינון היעיל הנמוך ביותר, לזמן קצר ככל האפשר. העדיפות ניתנת לתכשירים בעלי זמן השפעה קצר, כמו: Zolpidem, Zopiclone או Brotizolam.
הטיפול בנדודי שינה כרוניים צריך לשלב טיפול התנהגותי-קוגניטיבי וטיפול תרופתי מושכל. על יעילות טיפול תרופתי ארוך טווח ובטיחותו אין עדיין הסכמה, והם נחקרים באופן פעיל. בבחירת הטיפול יש להתחשב במאפייני נדודי השינה: אם מדובר בקושי בהירדמות בלבד – יש לבחור בתכשיר בעל ספיגה מהירה ובעל זמן השפעה קצר. אם מדובר גם בקושי באחזקת השינה (Sleep Maintenance) – יש לבחור בתכשיר בעל זמן השפעה ארוך יותר או בתכשיר בעל מנגנון ספיגה ממושך או בי-פאזי.
Circadin® תופס מקום מיוחד בטיפול בנדודי שינה כרוניים. פרופיל הבטיחות המצוין שלו מבטיח מאוד, וניתן לנסות תכשיר זה בכל מקרה של נדודי שינה כרוניים ראשוניים לפני BzRA. עם זאת, תכשיר זה אינו מתאים לטיפול מזדמן, ויש לאפשר זמן מספיק (כמה שבועות) עד שמתפתחת מלוא השפעתו.
אין להשתמש ב-BzRA במטופלים הסובלים מתסמונת דום נשימה בשינה. השימוש בקשישים ובסובלים מהפרעה בתפקוד הכבד מחייב התאמה זהירה של מינון.

סיכום
נדודי שינה מלווים את האנושות משחר קיומה. רק לאחרונה שינה והפרעותיה הפכו להיות נושא לחקר מדעי אמתי. בעשור האחרון משתנה ההתייחסות אל נדודי השינה: במקום הפרעה שניונית המצריכה טיפול תומך עד שההפרעה הראשונית תיפתר, מתגבשת התפיסה שמדובר בהפרעה שיכולה להיות ראשונית וכרונית, ומחייבת טיפול ממושך. לכן מתחדד הצורך לגבש גישות טיפוליות שמתבססות על רפואה נסמכת-ראיות (Evidence-Based Medicine).
באשר לטיפול תרופתי, קיים כיום מידע על יעילות ובטיחות השימוש בטווח הקצר והבינוני ב-BzRA ובאגוניסטים של מלטונין. קיים שימוש רווח (המבוסס על דעות מומחים) בנוגדי דיכאון סדטיביים. קיים מידע גם על הבטיחות של טיפול התנהגותי-קוגניטיבי ועל יעילותו בנדודי שינה כרוניים.
חומרים רבים נמצאים בשלבים שונים של מחקר ופיתוח, וכן נחקרים היבטים שונים של טיפול תרופתי כרוני בנדודי שינה, שלגביו קיימים פערי ידע מטרידים, בייחוד באשר לסוגיית התלות והסבילות.


References
1. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Kupfer DJ, et al. Clinical diagnoses in 216 insomnia patients using the international classification of sleep disorders (ICSD), DSM-IV and ICD-10 categories: a report from the APA/NIMH DSM-IV field trial. Sleep 1994;17:630-637
2. Frazer A. Pharmacology of antidepressants. J Clin Psychopharmacol 1997;17(Suppl 1):2S-18S
3. Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy [review]. JAMA 1997;278:2170–2177
4. Ohayon MM. Prevalence of DSM-IV diagnostic criteria of insomnia: distinguishing insomnia related to mental disorders from sleep disorders. J Psychiat Res 1997;31:333-346
5. Walsh JK, Schweitzer PK. Ten year trends in the pharmacologic treatment of insomnia. Sleep 1999;22:371-375
6. Ohayon MM, Caulet M, Arbus L, et al. Are prescribed medications effective in the treatment of insomnia complaints? J Psychosom Res 1999;47:359-368
7. Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, et al. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia [review]. CMAJ 2000;162:225-233
8. McCall WV. Pharmacologic treatment of insomnia. In: Lee-Chiong TL Jr, Sateia MJ, Carskadon MA, editors. Sleep medicine. Philadelphia: Hanley & Belfus 2002;169-176
9. Krystal AD, Walsh JK, Laska E, et al. Sustained efficacy of eszopiclone over six months of nightly treatment: results of a randomized, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003;26:793-799
10. Roehrs T, Roth T. Hypnotics: an update. Curr Neurol Neurosci Rep 2003;3:181-184
11. Trans-NIH Sleep Research Coordinating Committee. 2003 National Sleep Disorders Research Plan. Bethesda, MD: National Institutes of Health, US Dept of Health and Human Services 2003;NIH publication 03-5209
12. Curran HV, Collins R, Fletcher S, et al. Older adults and withdrawal from benzodiazepine hypnotics in general practice: effects on cognitive function, sleep, mood, and quality of life. Psychol Med 2003;33:1223-1237
13. Pat McAndrews M, Weiss RT, Sandor P, et al. Cognitive effects of long-term benzodiazepine use in older adults. Hum Psychopharmacol 2003;18:51-57
14. Mendelson WB, Roth T, Cassella J, et al. The treatment of chronic insomnia: drug indications, chronic use and abuse liability. Summary of a 2001 New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU) meeting symposium. Sleep Med Rev 2004;8:7-17
15. National Institutes of Health State of the Science Conference. Manifestations and management of chronic insomnia in adults. Sleep 2005;28:1049-1057
16. Roth T, Walsh JK, Krystal A, et al. An evaluation of the efficacy and safety of eszopiclone over 12 months in patients with chronic primary insomnia. Sleep Med 2005;6:487-495
17. Avidan AY, Fries BE, James ML, et al. Insomnia and hypnotic use, recorded in the minimum data set, as predictors of falls and hip fractures in Michigan nursing homes. J Am Geriatr Soc 2005;53:955-962
18. Buysse DJ, Schweitzer PK, Moul DE. Clinical psychopharmacology of other drugs used as hypnotics. In: Kryger MH, Roth T, DementWC, editors. Principles and practice of sleep medicine. 4th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005;452-467
19. Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry 2005;66:469-476
20. Feren S, Katyal A, Walsh JK. Efficacy of hypnotic medications and other medications used for insomnia. Sleep Med Clin 2006;1:387-397
21. Roth T, Roehrs T. Safety of insomnia pharmacotherapy. Sleep Med Clin 2006;1:399-407
22. Sullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010;94:563-580
23. Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. J Psychopharmacol Online First, published on September 2, 2010 as doi:10.1177/0269881110379307


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©