שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 164 > הרקע הגנטי של נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1)
September 2011 ספטמבר | גיליון מס' 164 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
הגנטיקה ככלי רפואי קליני - מחלות יתומות
הרקע הגנטי של נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1)


ד"ר שי בן שחר המרכז הישראלי לנוירופיברוזיס ע"ש גילברט, בי"ח דנה והמכון הגנטי, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי

הקדמה
נוירופיברומטוזיס מסוג 1,(Neurofibromatosis Type 1) NF1 היא מחלה גנטית שכיחה יחסית. שכיחותה בקרב האוכלוסייה היא כ-1:3,000 אך שכיחותה בקרב אוכלוסייה ישראלית דווחה בעבר כגבוהה בהרבה, כ-1:1,000 (גרטי, 1995). המחלה מתבטאת בכתמי קפה בחלב, נמשים באזורים מוסתרי שמש, גידולים שפירים מסוג נוירופיברומות, נגעים עיניים אופייניים (Lisch Nodules) וכן נטייה לגידולים, במיוחד גליומות אופטיות. גם הפרעות שלדיות שונות שכיחות במחלה. הפרעות למידה שכיחות מאוד בקרב חולי NF1 וקיימות בקרב כ-60% מהחולים במחלה.
אף שלמחלה חדירות מלאה, כך שכל מי שנושא מוטציה שגורמת למחלה מראה את סימני המחלה, הביטוי הקליני של המחלה אינו קבוע ושונה לא רק בקרב פרטים ממשפחות שונות אלא אף בקרב פרטים מאותה משפחה. לחלק מהפרטים הלוקים במחלה פגיעה קלינית מינימלית המתבטאת בסימנים עוריים בלבד (ולכן אצל פרטים אלה NF1 הוא "מצב" אך לא מחלה), אבל לאחרים המחלה היא קשה, פוגעת במערכות רבות וגורמת לתחלואה משמעותית.

אבחון קליני
מכיוון שלמחלה סימנים ספציפיים שחלק לא מבוטל מהם מופיע אצל רוב החולים, ניתן לבצע אבחון קליני, בשונה מרוב המחלות הגנטיות. לאבחון קליני במחלה זו רגישות וסגוליות גבוהה, ולרוב אין צורך בביצוע בדיקה מולקולרית גנטית לצורך אבחון חד-משמעי. האבחון הקליני של המחלה מבוסס על קריטריונים שהוגדרו על ידי
ה-National Institutes of Health) NIH 1988) בארצות הברית (4,3).
לצורך אבחון קליני של המחלה נדרש שהחולה ימלא לפחות 2 מבין 7 הקריטריונים הבאים:
* שישה או יותר נגעי קפה בחלב שגודלם עולה על 5 מ"מ (בממד הרחב ביותר שלהם) בקרב פרטים שעדיין לא עברו את תקופת ההתבגרות המינית, ו-15 מ"מ בקרב פרטים לאחר גיל ההתבגרות.
* שתי נוירופיברומות או יותר מכל סוג או נוירופיברומה פלקסיפורמית בודדת.
* נקודות חן באזור בית השחי או המפשעה (מספיקה נקודה בודדת).
* גליומה של העצב האופטי.
* לפחות שני נגעי ליש בעיניים (המרטומות של הקשתית).
* נגעים גרמים אופייניים, כגון דיספלזיה של עצמות הספנואיד בפנים או פסאודוארתרוזיס של עצם הטיביה.
* קרוב משפחה מדרגה ראשונה (אח, הורה, ילד) העונה על הקריטריונים הנ"ל ל-NF1.
מכיוון שהסימנים הקליניים של NF1 מופיעים בצורה הדרגתית במהלך החיים, האבחון הקליני אינו מאפשר תמיד אבחון מדויק של תינוקות וילדים. במקרים שבהם מדובר ב-NF1 משפחתי (משפחות שבהן לפחות שני חולים), אבחון מוקדם הוא לרוב קל יותר, כי במקרים אלה נדרש רק קריטריון קליני יחיד, מעבר להיסטוריה המשפחתית של קרוב משפחה מדרגה ראשונה החולה במחלה, לצורך האבחון. לעומת זאת, בקרב פרטים עם NF1 אך ללא היסטוריה משפחתית חיובית רק כחצי מהחולים ימלאו את הקריטריונים הקליניים למחלה בגיל שנה.
הסימנים הראשונים של המחלה המופיעים בקרב החולים הם לרוב נגעי קפה בחלב המופיעים לרוב בסמוך ללידה/בשנת החיים הראשונה. בקרב פרטים שלהם נוירופיברומות פלקסיפורמות, מופיעות אלה גם בגיל הינקות בדרך כלל. באופן טיפוסי מופיעים הסימנים של נקודות חן באזורים מוסתרי שמש והשינויים הגרמיים (במידה וקיימים) בגיל הילדות המוקדמת, בעוד שנגעי ליש בעיניים מופיעים בגיל ביה"ס בדרך כלל ונוירופיברומות שאינן פלקסיפורמיות מופיעות בגיל ההתבגרות. בשל ההופעה ההדרגתית של הסימנים האופייניים למחלה ובשל ההשלכות הרפואיות של NF1, מומלץ לבצע מעקב רפואי קפדני לא רק אחרי פרטים המאובחנים כלוקים ב-NF1 על סמך הקריטריונים הקליניים אלא גם אחרי ילדים צעירים עם כתמי קפה בחלב שאינם ממלאים (עדיין) את הקריטריונים הקליניים. המעקב הנדרש אחרי ילדים אלה הוא מעקב רפואי קפדני ומעקב רופא עיניים, וזאת מכיוון שילדים בגיל זה אינם מסוגלים להתלונן על בעיות ראייה. קיים ויכוח בספרות הרפואית לגבי החיוניות בביצוע MRI מוח בילדים עם NF1 כבדיקת בסיס בהיעדר סימפטומים או סימנים של גליומה אופטית או בעיה נוירולוגית ספציפית.

פגיעות התפתחותיות ב-NF1
פגיעות התפתחותיות הן מהסיבוכים השכיחים ביותר של נוירופיברומטוזיס מסוג 1. בעיות התפתחותיות, כולל הפרעות למידה, הפרעות קשב וריכוז ובעיות שפה נצפים אצל כ-65%-30% מהילדים עם NF1 (6,3). מבחינה קוגניטיבית לילדים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1 תוצאות מבחני IQ המתאימות באופן טיפוסי לטווח הבינוני-נמוך. עם זאת, קיימת שכיחות יתר של פיגור שכלי בקרב פרטים עם NF1 (7).

הרקע הגנטי של נוירופיברומטוזיס מסוג 1
נוירופיברומטוזיס היא מחלה מונוגנית (הנובעת מפגם בגן בודד) ונובעת ממוטציות בגן NF1 הממוקם בזרוע הארוכה של כרומוזום 17.
הגן NF1 מקודד את החלבון נוירופיברומין. פעולתו של חלבון זה אינה ברורה לחלוטין, אך ידוע שהוא פועל כמעקב של מסלול העברת אותות הנקרא מסלול Ras-MAPK. למסלול זה מעורבות קריטית בחלוקה ובמיון תאים, תנועתיות והרס מתוכנן של תאים (2). פעולתו התקינה של חלבון הנוירופיברומין משמשת כמעכבת חלוקת תאים, ולכן תורמת למניעת חלוקת תאים בלתי מבוקרת המובילה להתפתחות גידולים
(Tumor Suppression Activity). מסיבה זו לאדם שאצלו חלבון הנוירופיברומין מאבד את פעילותו בשל מוטציה בגן, קיימת הגבלה של פעולת עיכוב חלוקת התאים, המובילה לחלוקת תאים מוגברת והתפתחות גידולים סרטניים. ואכן, לרוב המבוגרים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1, גידולים שפירים מסוג נוירופיברומות, שהם גידולים שפירים שלרוב הם עוריים/תת-עוריים ובהם התרבות של תאי שוואן שבתוך מעטפת העצב.
אצל כחצי מהמבוגרים עם המחלה קיימות נוירופיברומות אגרסיביות יותר הנובעות ממוקדי גדילה לא מבוקרת של מעטפת העצב במספר מוקדים. נוירופיברומות אלה הן בעלות מבנה סבוך בדרך כלל, והן קרויות נוירופיברומות פלקסיפורמיות. הן עשויות לגרום נזק לאיברים ולרקמות ולעתים גם לסכן חיים. גידולים ממאירים, גם הם שכיחים בקרב חולי נוירופיברומטוזיס מסוג 1. הגידולים השכיחים ביותר בקרב פרטים עם המחלה הם גליומות ובמיוחד גליומות אופטיות. גליומות כאלה קיימות אכן בקרב כ-15% מהילדים, רובן אומנם אסימפטומטיות, אך חלקן גורמות לאובדן ראייה, למרות טיפולים כימותרפיים אגרסיביים.
לכל אדם שני עותקים של הגן NF1 (כמו גם לרובם המכריע של הגנים האחרים). כל החולים נולדים עם עותק אחד מתפקד של הגן ועותק שני שאינו מתפקד, בשל המוטציה הקיימת בו. מקובל לחשוב שהסיבה להתפתחות הגידולים במחלה היא התרחשות אירוע אובדן התפקוד של עותק הגן השני (המתפקד) בתא מסוים. אצל כולנו מתרחשים באופן אקראי שינויים הגורמים לאובדן התפקוד של עותקי גנים שונים בתאים ספציפיים, במצב שבו מלכתחילה עותק אחד בכל תא היה פגום, נזק לעותק השני גורם למצב שבו בתא ספציפי זה, לא קיים אף עותק מתפקד של הגן, דבר המעודד חלוקת יתר של תאים (כמפורט מעלה) והתפתחות גידולים. התרחשות תופעה דומה היא נדירה בקרב פרטים בריאים מפני שלמרות ריבוי השינויים הגנטיים המתרחשים בתאי הגוף השונים במהלך החיים, הסיכוי ששינוי בשני העותקים של אותו הגן בדיוק הנמצאים באותו התא יתרחש הוא קטן מאוד.
קיימת תאוריה המסבירה את התפתחות הגידולים בתהליך דו-שלבי אצל חולים עם מחלות גנטיות הגורמות נזק לגנים שתפקידם לבקר התחלקות תאים. תאוריה זאת קרויה "תאוריית המכה הכפולה", והיא הועלתה ע"י Knudson כבר בשנת 1971. העובדה שבדיקה מולקולרית של הגן NF1 מרקמת גידול אצל חולי NF1 מראה, במקרים רבים, מוטציה נוספת בעותק הגן השני או חוסר ביטוי של עותק זה, תומכת בנכונות התאוריה. התאוריה גם מסבירה מדוע גידולים בקרב חולי NF1 אינם מולדים לרוב אלא מתפתחים מאוחר יותר בחיים.
העובדה שביטויים רבים של המחלה קשורים למעשה לאירוע נוסף אקראי המתווסף לפגם הגנטי המולד, עשויה להסביר מדוע הביטוי הקליני בנוירופיברומטוזיס מסוג 1 הוא כל כך שונה אצל פרטים שונים, כולל פרטים שלהם בדיוק אותה המוטציה, ואפילו פרטים חולים בני אותה משפחה. הממצא הקליני תלוי בתא שבו תתפתח המוטציה בעותק השני, הבריא.
NF1 מורשת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית. מכיוון שמספיק להיוולד עם מוטציה בעותק יחיד של הגן כדי ללקות במחלה, ומכיוון שבכל תא מין קיים רק עותק אחד של כל גן, הרי שאצל כל אדם עם NF1 חצי מתאי המין מכילים את עותק הגן הפגום, ועוברים שייווצרו מתאי מין אלה יהיו גם הם חולים בנוירופיברומטוזיס מסוג 1. מסיבה זו בכל היריון של חולה NF1 קיים סיכוי של 50% להולדת צאצא חולה, ללא קשר למין העובר ולהיעדר המחלה בקרב ההורה השני.
עם זאת, רק לכחצי מהחולים יש היסטוריה משפחתית חיובית למחלה. דבר זה נובע מכך שאצל החצי השני של החולים נובעת המחלה ממוטציה חדשה, כלומר הם המקרה הראשון במשפחה. מעניין לציין שקיים קשר בין גיל אב מבוגר לסיכוי יתר להתפתחות מוטציה חדשה. מצב זה קיים ב-NF1 כמו גם במחלות רבות אחרות המורשות בהורשה אוטוזומלית דומיננטית.
בדיקות מולקולריות של הגן NF1 בקרב פרטים העונים על הקריטריונים הקליניים של המחלה, כמפורט מעלה, מאתרות מוטציות הגורמות למחלה כמעט אצל כל הנבדקים (יותר מ-95%). הסיבה לכך שמוטציות אינן מאותרות אצל כל פרטים אלה נובעת הן מכשלים טכניים בתהליך האבחון והן מכך שאצל חלק קטן מהחולים הממלאים את הקריטריונים האבחוניים קיימת מחלה שונה הדומה ל-NF1, אך נובעת ממוטציה בגן אחר. המוטציה היא בדרך כלל שינוי ספציפי שהתרחש בתוך הגן וגרם לאובדן תפקודו. אצל כ-5% מהחולים ב-NF1 המוטציה אינה בתוך הגן אלא קיים חסר של כל הגן (או כמעט כל הגן). אצל חולים אלה קיימת לרוב מחלה קשה יותר הכוללת ביטוי מוקדם יותר של המחלה ומספר גדול יותר של נוירופיברומות. מכיוון שבד"כ החסר אצלם כולל גנים נוספים מעבר לגן NF1, לחולים אלה גם פגיעות נוספות הנובעות, ככל הנראה, מפגיעה בגנים סמוכים, כולל פגיעה קוגניטיבית משמעותית יותר, סימנים דיסמורפיים ושכיחות יתר של מומי לב (8).
כאמור, מכיוון של-NF1 אבחון קליני מדויק, אין צורך בבדיקה מולקולרית בד"כ לצורך אבחון המחלה. יתרה מזה, בשל הביטוי הקליני המגוון של המחלה, איתור מוטציה אינו עוזר לנבא את חומרת המחלה הצפויה בפרט הנושא שינוי זה. מסיבה זו בדיקות מולקולריות למחלה מבוצעות לרוב במקרים שבהם האבחנה אינה חד-משמעית (לדוגמה, בקרב תינוקות וילדים קטנים הממלאים רק קריטריון אחד למחלה) ובעיקר לצורך אבחון טרום-לידתי או אבחון טרו- השרשה. אבחון כזה הוא מורכב מבחינה טכנית ולרוב עובר זמן רב טרם קבלת התשובות (כ-6 שבועות).

אבחון טרום-לידתי ואבחון טרום-השרשה
ברוב הגדול של חולי NF1 ניתן לאתר את מוטציה הגורמת למחלה בגן NF1, דבר המאפשר ביצוע אבחון טרום-לידתי או אבחון טרום-השרשה בקרב חולים אלה ולמנוע הולדת צאצאים הלוקים במחלה אם הם מעוניינים בכך. עם זאת, חשוב לזכור שאיתור מוטציה אצל העובר יכול להצביע על קיום או על היעדר המחלה אצלו, אך אינו יכול לתת מדד לחומרתה בקרב אותו צאצא (פרט אולי למצב של חסר מלא של הגן).
מכיוון ש-NF1 היא מחלה נדירה יחסית, אבחון טרום-לידתי מבוצע רק כאשר קיים סיכון יתר משמעותי למחלה, כלומר רק במקרים משפחתיים. האבחון מבוסס על חיפוש המוטציה המשפחתית הידועה אצל העובר, ולכן דרוש אבחון מולקולרי של המוטציה המשפחתית טרם ביצוע בדיקת העובר.
האבחון בזמן היריון מבוצע בעזרת דגימת סיסי שליה (בשבוע 13-11 להיריון) או דיקור מי שפיר (בשבוע 20-160 להיריון). האבחון הטרום-לידתי הוא פולשני וקשור לסיכון יתר מסוים להפלה (כ-1:100 בדיקור סיסי שליה ו-1:200-1:400 בדיקור מי שפיר). אבחון טרום-השרשה מבוצע במשפחות בסיכון גבוה (50%) להולדת צאצא חולה המעוניינות למנוע הולדת ילדים חולים, אך ללא ביצוע הפלה במקרה של עובר חולה. אבחון טרום-השרשה מבוצע עוד לפני ההיריון, ומבוסס על ביצוע הפריה חוץ-גופית ובדיקת הביצית המופרית למוטציה המשפחתית טרם החזרתה (השרשתה) לרחם, כך שרק ביציות מופרות שאינן מכילות את עותק הגן הפגום יוחזרו לרחם. אבחון טרום-השרשה מבוצע במספר מרכזים רפואיים בישראל. בכל מקרה, בשל הסיכון לחזרה של המחלה בהריונות של חולים/בני זוג של חולים ובשל האפשרות למנוע חזרת המחלה בצאצאים, אם ההורים מעוניינים בכך, יש צורך בייעוץ גנטי לכל פרט עם NF1 או החשוד להיות לוקה ב-NF1, כולל ייעוץ לפני כל היריון מתוכנן ובתחילת כל היריון כדי לדון בסיכוי לחזרה ובדרכי המניעה האפשריות.

מעקב אחרי חולים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1
בשל הסיבוכים הרבים האפשריים של המחלה מקובל לבצע מעקב מסודר אחרי פרטים שלהם NF1, במטרה לזהות סיבוכים רפואיים מוקדם ולתת להם מענה הולם.
ההמלצות למעקב אחרי החולים
* ביצוע בדיקה שנתית ע"י רופא הבקיא במהלך המחלה ובסיבוכיה.
* ביצוע מעקב אופתלמולוגיה שנתי, כולל בדיקת קרקעיות העיניים בילדות המוקדמת, עם המשך מעקב בתדירות נמוכה יותר בקרב ילדים גדולים יותר ומבוגרים.
* הערכה ומעקב התפתחותיים בצורה סדירה.
* כאמור, קיים דיון לגבי הצורך בביצוע בדיקת MRI מוח בחולים צעירים עם המחלה, ללא עדות לבעיות נוירולוגיות.
* בדיקות נוספות מבוצעות לפי צורך קליני ובהתבסס על הסימנים והסימפטומים בקרב ילדים/מבוגרים עם נוירופיברומטוזיס מסוג 1.
* לחולים שאצלם קיימים ממצאים לא תקינים במערכת העצבים המרכזית, בעיניים, במערכת השלד, בלב או במערכות אחרות, מומלץ לבצע מעקב לפי המלצת רופא מומחה בתחום.
בשל המערכות הרבות העשויות להיות מעורבות ב-NF1, ובשל נדירותה (היחסית) של המחלה, קיימת כיום המלצה בארה"ב ובמקומות נוספים בעולם לעקוב אחרי החולים במסגרת מרכזים רב תחומיים המתמחים במחלה וכוללים אנשי מקצוע שונים, המכירים את המחלה היטב, כולל נוירולוגים, רופאים התפתחותיים ופסיכולוגים, רופאי עיניים, אונקולוגים, נוירוכירורגים, גנטיקאים ואורתופדים.

טיפול
בדומה לרוב המוחלט של המחלות הגנטיות אין טיפול יעיל ל-NF1 והטיפול מבוסס על טיפול בסימפטומים ובסימנים הספציפיים. כך לדוגמה, מטופלות הפרעות הלמידה בקרב החולים בעזרת טיפול הזהה לזה הניתן לפרטים עם הפרעות למידה שאין להם NF1. באופן דומה, הגידולים הממאירים במחלה מטופלים בצורה דומה לגידולים זהים הקיימים אצל פרטים ללא נוירופיברומטוזיס.
עם זאת, ההתקדמות שחלה בהבנת מנגנון המחלה עשויה לסייע במציאת טיפול יעיל. כך לדוגמה, החלו לאחרונה ניסויים ראשוניים בתרופות החוסמות את המסלול Ras-MAPK מתוך המחשבה שאם הפגם בגן NF1 המהווה את הבסיס להיווצרות המחלה, גורם לירידה בבקרה על מסלול זה ולפעילות יתר שלו, הרי שבלימתו של המסלול בקרב החולים בעזרת תרופה ייעודית עשוי לבלום את סימני המחלה. השימוש בטיפול כזה בקרב החולים, כמו גם בטיפולים ייעודיים נוספים, נמצא עדיין בחיתוליו.

סיכום
נוירופיברומטוזיס מסוג 1 היא מחלה גנטית שכיחה יחסית, הנובעת ממוטציות בגן NF1 ומורשת בהורשה אוטוזומלית דומיננטית. למחלה ביטוי קליני המשתנה בין פרטים שונים, ולכן טווח פגיעתה גדול וכולל פרטים עם סימנים מינימליים, אך גם כאלה עם מחלה קשה. ניתן לבצע אבחון טרום-לידתי/אבחון טרום-השרשה למחלה בקרב משפחות הנמצאות בסיכון יתר להולדת צאצאים החולים במחלה. האבחון הגנטי של המחלה יכול להראות את קיומה/היעדרה של המחלה בפרט הנבדק, אך אינו יכול לנבא את חומרתה. אף שכרגע אין טיפול יעיל למחלה ולסיבוכיה, השיפור ביכולתנו להבין את המנגנון העומד בבסיס המחלה, עשוי לאפשר פיתוח טיפול תרופתי ייעודי ויעיל למחלה בעתיד.


References
1. Garty BZ, Laor A, Danon YL. Neurofibromatosis type 1 in Israel: Survey of young adults. J Med Genet 1994;31:853-857
2. Tidyman WE, Rauben KA. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr Opin Genet Dev 2009;19:230-236
3. Hyman SL, Arthur Shores E, North KN. arning disabilities in children with neurofibromatosis type 1: subtypes, cognitive profile, and attention-deficit-hyperactivity disorder. Dev Med Child Neurol 2006;48:973-977
4. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, et al. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics 2009;123:124–133
5. Hyman SL, Gill DS, Shores EA, et al. Natural history of cognitive deficits and their relationship to MRI T2-hyperintensities in NF1. Neurology 2003;60:1139–1145
6. Feldmann R, Denecke J, Grenzebach M, et al. Neurofibromatosis type 1: motor and cognitive function and T2-weighted MRI hyperintensities. Neurology 2003;61:1725–1728
7. Acosta MT, Gioia GA, Silva AJ. Neurofibromatosis type 1: new insights into neurocognitive issues. Curr Neurol Neurosci Rep 2006;6:136–143
8. Mensink KA, Ketterling RP, Flynn HC, et al. Connective tissue dysplasia in five new patients with NF1 microdeletions: further expansion of phenotype and review of the literature. J Med Genet 2006;43:8

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©