שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > תרופות ביולוגיות - גליון מס' 1 > מהי תרופה "ביולוגית" ובמה היא שונה מתרופה "כימית"?
דצמבר 2011 December | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

מהי תרופה "ביולוגית" ובמה היא שונה מתרופה "כימית"?


ד"ר לי גולדשטיין1, פרופ' מתתיהו ברקוביץ2 1מנהלת היחידה לפרמקולוגיה קלינית, מרכז רפואי העמק, עפולה 2מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית וטוקסיקולוגיה, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין

הקדמה
תרופות ביולוגיות הן חלבונים המיוצרים בתנאי מעבדה שהשפעתן הרפואית נובעת מהדמיון הרב שלהן לחלבונים המיוצרים באופן טבעי בגוף האדם. נדון במאמר זה בהבדלים בין תרופות ביולוגיות לתרופות כימיות ובמשמעות המעשית של הבדלים אלה, הן מבחינת היעילות והבטיחות של הטיפול והן מבחינת הקשיים הקיימים בתעשייה וברשויות הבריאות ברישוי של תרופות אלה, במיוחד רישוי הגרסאות הגנריות של התרופות הביולוגיות או בשמן הרשמי Biosimilars.

תרופות ביולוגיות מה הן?
תרופות ביולוגיות הן חלבונים, כגון חיסונים, אינסולין, הורמון גדילה, Erythropoetin, פקטורי קרישה, נוגדנים מונוקלונליים ועוד, המיוצרים בשיטות רקומביננטיות בתאי מארח שונים, כגון שמרים, תאי E. coli ועוד. חלבונים אלה דומים או זהים לחלבונים המיוצרים באדם שלהם איבר מטרה ספציפי בדומה לחלבונים הטבעיים. ראשוני החלבונים הביולוגיים יצאו לשוק בתחילת שנות ה-80, והם כללו את החלבונים הבאים:
Recombinant Insulin, Human Growth Hormone, Erythropoietin, Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor.
מאז ועד היום שווקו כ-200 סוגים שונים של תרופות ביולוגיות ועוד רבות נמצאות בשלבים שונים של פיתוח לקראת שיווק.

במה שונה תרופה ביולוגית מתרופה כימית?
ההבדלים בין תרופות ביולוגיות רגילות לבין תרופות כימיות רגילות הם:
1. משקל מולקולרי
תרופות ביולוגיות, כלומר חלבונים, הן מולקולות ענק בהשוואה לגודל המולקולה של תרופה כימית. לשם השוואה משקלה המולקולרי של תרופה ביולוגית הוא 20,000-150,000 Dalton ואילו משקלה של תרופה כימית הוא 100-1,000 Dalton. ההבדל המשמעותי בגודל מרמז גם על הבדלים משמעותיים במורכבות ובתהליך הייצור שיפורטו בהמשך.
2. המבנה התלת-ממדי
חלבונים ביולוגיים, שלא כמו תרופות כימיות, הם בעלי מבנה תלת-ממדי המשפיע על תפקודם. תרופה כימית היא מולקולה המורכבת מאטומים שונים המחוברים ביניהם בקשרים כימיים פשוטים. חלבון ביולוגי, לעומת זאת, מורכב גם הוא מרצף ארוך של חומצות אמינו, אך נוסף על כך, מבנה שניוני עקב קשרי מימן בין החומצות השונות וקיפול למבנה שלישוני, תלת-ממדי. המבנה השלישוני הוא המאפשר לו קישור לאתרי המטרה, והמאפשר את פעילותו של החלבון.
3. תהליך הייצור
תהליך הייצור של תרופה כימית מורכב מיצירת תנאים להרכבת אטומים למולקולות ספציפיות בתהליך כימי ידוע מראש. ניתן לייצר תרופות כימיות בדרכים שונות, כלומר להשתמש בתהליכים כימיים שונים ולמרות זאת להגיע לתוצאה זהה מבחינת התכשיר הסופי. ייצור התרופה מתרחש במספר לא רב של שלבים, וישנן שיטות אנליטיות מדויקות, כגון Mass Spectrometry שיכולות לוודא את ההרכב הכימי המדויק של החומרים ולגלות זיהום (Impurity) של התוצר הסופי בחומרים בלתי רצויים.
תהליך הייצור של תרופה ביולוגית, לעומת זאת, הוא הרבה יותר מורכב ובעקבות זאת נתון לשונות גדולה מבחינת התוצר הסופי. תחילה מופק הרצף הגנטי של החלבון ומושתל בתהליך רקומביננטי בנשא כלשהו (Vector), ומשם מועבר לתוך תא שמייצר בכמויות גדולות את החלבון על פי הרצף הגנטי שהועבר אליו. התאים האלה הם בד"כ חיידקים או שמרים שמתאפיינים בחלוקה מהירה בתנאי מעבדה. החלבון מופק מתוך התאים בדרכים שונות, עובר תהליך ניקוי וטיהור, ולבסוף מוסיפים לו מולקולות נוספות לייצוב ולהפיכתו לתרופה הניתנת לשימוש.
4. מידת ההומוגניות של התכשיר
תרופה כימית מורכבת ממולקולות זהות לחלוטין זו לזו. הטבליות עצמן זהות זו לזו באופן מוחלט גם כאשר משווים את ההרכב המולקולרי של תרופות שיוצרו באצוות שונות. ההומוגניות נובעת מתהליך הייצור המדויק המייצר באופן עקבי את אותן מולקולות בדיוק. דרגת הניקיון של התכשיר גבוהה ביותר, כלומר אין תוספות של חומרים בתוך הטבלייה.
תרופה ביולוגית לעומת זאת, עקב היותה מיוצרת בתאים חיים, מורכבת מחלבונים הנבדלים מעט זה מזה, והכל בתלות בתנאים הסביבתיים (לחות, pH, מליחות וכו') שמשפיעים בכל אחד ממאות השלבים השונים המאפיינים יצור של חלבון. אחוז הגליקוליזציה של החלבון ואחוז החלבונים הבלתי שלמים בתוך התכשיר עלול להשפיע על יעילותו כתרופה.

Biosimilars או Follow on Biologics
תרופה ביולוגית, בדומה לכל תרופה כימית, עוברת גם היא את כל שלבי הפיתוח והמחקר עד לקבלת אישור לשימוש. עקב מורכבות הליך הייצור והפיתוח של תרופות ביולוגיות, הן נמכרות בד"כ ביוקר, ומכאן הציפייה של מערכות הבריאות לסיום הפטנט ולהפצת גרסאות גנריות של התרופות הביולוגיות.
הגרסה הגנרית של תרופה כימית מאושרת לשימוש בתנאי שהיא עומדת בשני תנאים בסיסיים (ראה מאמר על תרופות גנריות). ראשית, עליה להיות זהה מבחינת החומר הפעיל, ושנית, עליה להיות זהה מבחינת הזמינות הביולוגית שלה. ההנחה היא, כי תרופה אשר מכילה את אותו חומר פעיל ונספגת באותה המידה, תפעל באופן זהה לתרופה המקורית, ואין צורך לבצע מחקרים המוכיחים את היעילות והבטיחות של הגרסה הגנרית של התרופה. אפשר להסתמך על הנתונים והמחקרים שבוצעו על תרופת המקור.
בשנים האחרונות החלו לפוג תוקפן של ראשונות התרופות הביולוגיות שיצאו לשוק, והחלו להיכנס גרסאות גנריות. גרסאות אלה קרויות באירופה Biosimilars ובארה"ב הן קרויות Follow on Biologics.
עם השנים נעשה ברור יותר כי תנאי האישור לתרופות גנריות אינם יכולים לשמש כבסיס לאישור תרופות ביולוגיות וזאת ממספר סיבות:
1. עקב חוסר ההומוגניות של התרופות הביולוגיות, קשה לקבוע מהו החומר הפעיל, שיש לייצר בדיוק בגרסה גנרית. החומר הפעיל הוא למעשה עירוב של מולקולות חלבוניות שיוצרו ע"י תרביות התאים.
2. מבנה המולקולה הביולוגית, בעיקר השניוני והשלישוני, תלוי מאוד בתנאי הייצור בשלבים שונים, והוא שקובע את הפעילות הביולוגית שלה. כלומר, גם אם רצף חומצות האמינו זהה בגרסה המקורית וב-Biosimilar, אין זה אומר שהמבנה השלישוני זהה, ולכן עלול להיות שוני ביעילות ובבטיחות של הגרסה המקורית לעומת גרסת ה-Biosimilar וכך גם שוני בהשפעתן של שתי גרסאות אלה. גרסאות ה-Biosimilar אינן מיוצרות בתנאים זהים לגרסאות המקוריות. אפשר שהווקטור, תרבית התאים, תנאי הסביבה והשלבים השונים בייצור ה-Biosimilar יהיו שונים מהגרסה המקורית. כל הנ"ל עשויים להשפיע על הרכבו הסופי, מידת ההומוגניות ומידת הטוהר (Purity) ומידת הגליקוזילציה של ה-Biosimilar, ובכך להשפיע על פעילותו מבחינת יעילות ובטיחות. דוגמה לכך הוא חלבון ה-Glucocerebrosidase המשמש לטיפול במחלת Gaucher. בצורתה הטבעית המיוצרת בגוף האדם, 12% ממשקל החלבון עבר גליקוזילציה. לעומת זאת, בחלבון הרקומביננטי, רק 6% ממשקל החלבון עבר גליקוזילציה. מתברר כי דווקא החלבון הרקומביננטי יעיל יותר מבחינה קלינית מהחלבון הטבעי (1).
3. תרופות ביולוגיות הן אימונוגניות, כלומר מעוררות את מערכת החיסון במידה זו או אחרת (2). התגובה האימונית נגרמת, כפי הנראה, משפעול לימפוציטים מסוג B ע"י הימצאותן של מולקולות זרות, כגון חלבונים מהחי
(Streptokinase, Salmon Calcitonin), Excipients או זיהומים, כגון אנדוטוקסינים או חלבונים שעברו דנטורציה. לעתים נגרמת תגובה אימונית לתרופות ביולוגיות שזהות כמעט לחלוטין לחלבון הטבעי (Erythropoietin, Interferon-α-2a, Interferon-α-2b). התברר, כי ה-Biosimilars שאושרו לשימוש ושווקו גרמו בחלקם לתגובות אימוניות קשות שהשפיעו על יעילות הטיפול ובחלק מהמקרים גרמו לתופעות לוואי קשות.
דוגמה להשפעה אימונית שלילית של גרסת Biosimilar היא ההתפתחות של Pure Red Cell Aplasia שדווח בסוף שנות ה-90 ויוחס בין השאר לשינוי הרכב האלבומין המוסף ל-Epoetin בתכשירי Eprex שיוצרו באירופה. עקב החשש להפצת מחלת Jacob-Kreuzfeld הוצא מרכיב האלבומין האנושי שהוסף כמיצב לתכשיר Eprex, ובעקבות שינוי זה נצפתה הופעה של נוגדנים ל-Epoetin (3). התפתחות זו של נוגדנים לאריתרופויטין גרמה לדיכוי מח העצם ולאנמיה קשה שלא הגיבה לאריתרופויטין.
דוגמה נוספת היא התפתחות Neutralizing Antibodies לאינטרפרון שגרמה לעלייה בסיכון לחזרת המחלה בחולים אונקולוגים שטופלו באינטרפרון ופיתחו נוגדנים מנטרלים (4).

אישור תרופה Biosimilar ברחבי העולם
הקשיים הנ"ל הובילו למסקנה במרבית רשויות הבריאות בעולם כי יש צורך בחשיבה מחודשת בקשר לתנאים לאישור של תרופות שהן Biosimilar. ה-EMA (European Medicines Agency) מוביל מבחינה זו. באירופה כבר אושרו לשימוש מספר גרסאות Biosimilar בהתבסס על כללים ייחודיים לכל מוצר. כלומר אין חקיקה כללית, אלא הכללים נבנים כל מקרה לגופו. העיקרון הוא שעקב העובדה כי בלתי אפשרי לייצר מוצר ביולוגי זהה בדיוק לתרופת המקור, יש להביא הוכחות כי הגרסה הביולוגית החדשה, ה-Biosimilar, תפעל באותה צורה מבחינת יעילות ובטיחות. יש לספק הוכחות בניסויים קליניים ליעילות ולבטיחות המוצר הביולוגי החדש, ולא ניתן להסתמך בעניין זה על מה שידוע לגבי המוצר המקורי. חייב להיות מעקב קפדני מאוד Post Marketingעל ה-Biosimilar כדי לגלות תופעות לוואי חדשות ולא מדווחות, ובמיוחד לגלות תופעות הקשורות לאימונוגניות של המוצר.
איגוד הבריאות הקנדי התווה כללים דומים מאוד. לאחרונה גם ה-FDA קבע קווים מנחים. האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית פרסם נייר עמדה בנושא כבר בשנת 2008. העקרונות שהציע האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית, בדומה להנחיות של האירופאים, מבוססות על ההכרה כי לא ניתן להשתמש באותה שיטה לאישור של תרופות גנריות, המורכבות ממולקולות קטנות (תרופות כימיות), כאשר דנים באישור תרופה ביולוגית Biosimilar. יש לספק הוכחות לגבי הבטיחות והיעילות של התכשיר החדש במחקר קליני בבני אדם, עבור כל התוויה המוגשת לרישום, וכי התנאים לאישור כל תכשיר יידונו באופן נפרד, כל מקרה לגופו. כמובן, המלצה להקמת גוף מעקב קפדני אחר תופעות לוואי מחויב, על פי המלצת האיגוד.

להלן המלצות האיגוד הישראלי לפרמקולוגיה קלינית כפי שהוגשו למשרד הבריאות
1. השיטה על פיה מאושרים תכשירים גנריים של תרופות המוגדרות כ-Small Molecules אינה יכולה לשמש כמות שהיא לאישור העתקים של תכשירים ביולוגיים Biosimilars.
2. מלבד בדיקות האיכות והמבדקים הלא קליניים, האישור של תכשיר Biosimilar יותנה תמיד בהוכחת יעילות התכשיר ובטיחותו במחקר קליני בבני אדם, עבור כל התוויה המוגשת לרישום.
3. יש חשיבות לאישור תכשיר לפי צורת המתן: כלומר, צורת המתן של התכשיר הביולוגי הדומה (לדוגמה דרך הווריד) צריכה להיות זהה לצורת המתן של התכשיר המקורי.
4. האישור של תכשיר כ-Biosimilar יותנה בהקמת מערכת מעקב קפדנית לאיסוף נתונים על יעילות ובטיחות התכשיר לאחר הכנסתו לשימוש תוך שימת דגש מיוחדת לנושא של Immunogenicity.
5. היקף המחקר הקליני הנדרש כתנאי לאישור תכשיר Biosimilar והמשך והאיכות של המעקב הנדרשים לאחר אישורו לשימוש יוגדרו לפי מאפייני התכשיר המקורי.
6. בכל מקרה שתובא לאישור "תרופה ביולוגית דומה" – Biosimilar, יש להתייחס אל כל מקרה לגופו Case by Case.
7. כדי לאפשר בקרה ומעקב שלאחר הרישום, רישום וניפוק המרשם יהיה על פי השם המסחרי ולא על פי השם הגנרי. לא תהיה החלפה אוטומטית בין תכשיר ביוסימילרי לתכשיר המקורי.

סיכום
תרופות "ביולוגיות" נבדלות בהרבה מובנים מתרופות "כימיות" רגילות: מבחינת גודלן, מורכבותן ותהליך הייצור המורכב שלהן. לא ניתן יהיה לייצר ולאשר לשימוש תרופות "ביולוגיות" גנריות (Biosimilar) על פי אותם כללים המקובלים לאישור תרופות גנריות "כימיות" עקב העובדה, כי בלתי אפשרי למעשה לייצר חומר פעיל זהה. לא ניתן לבסס אישור לשיווק תרופות "ביולוגיות" גנריות על נתונים פרמקוקינטיים (כגון ספיגה) אלא יש צורך בהוכחות קליניות על היעילות והבטיחות של התכשיר הביולוגי ה"דומה". ניתן יהיה לדון בתכשיר ביולוגי "דומה" בתנאי שקיים מנגנון מעקב ודיווח על תופעות לוואי Post Marketing.

References
1. Raines LJ. Bad Medicine: why the generic drug regulatory paradigm is inapplicable to biotechnology products. J Biolaw Business 2002;5(1):6-12
2. Kessler M, Goldsmith D, Schellekens H. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):9-12
3. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR, et al. Pure Red-Cell Aplasia and Epoetin Therapy. NEJM 2004;351:1403-1408
4. Mackenna RM, et al. Antibodies to interferon-alpha in treated cancer patients: incidence and significance. J interferone Cytokene Res 1997;17:141-143


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©