שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 167 > האם הורדה נמרצת של רמת ה-HbA1c, לחץ הדם ושומני הדם בחולי סוכרת מסוג 2 משפרת את הפרוגנוזה? האם טיפול נמרץ להורדת רמת ה- LDL הוא יעיל? האם הטיפול בסטטינים מעלה את הסיכון לסוכרת? ומה לגבי טיפול משולב עם פיבראטים?
מרץ March 2012 | גיליון מס' 167 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סקירה ראשית
האם הורדה נמרצת של רמת ה-HbA1c, לחץ הדם ושומני הדם בחולי סוכרת מסוג 2 משפרת את הפרוגנוזה? האם טיפול נמרץ להורדת רמת ה- LDL הוא יעיל? האם הטיפול בסטטינים מעלה את הסיכון לסוכרת? ומה לגבי טיפול משולב עם פיבראטים?


פרופ' יאיר יודפת, בית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה, מומחה ליל"ד של החברה האירופית ליל"ד ויועץ ליתר לחץ דם במכון לסקר רפואי, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

בשתי הסקירות הקודמות עסקתי בעיקר בנקודות היעד להורדת ההמוגלובין המסוכרר ולחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2. הראיתי עד כמה שני הנושאים האלו מעוררים מחלוקות בין החוקרים השונים ועד כמה משתנות ההנחיות של האיגודים המדעיים הרלוונטיים בהתאם לתוצאות שמתקבלות מהמחקרים בשטחם.
קיימת הסכמה שיש צורך להוריד את רמת הגלוקוזה בסוכרת ואת רמת לחץ הדם ביל"ד. אין עדיין הסכמה על היעילות בהורדת לחץ הדם בטווח התקין בחולי סוכרת ואין עדיין הנחיה ברורה שכל חולה סוכרת מסוג 2 צריך לקבל טיפול בסטטינים, גם אם רמת שומני הדם ובפרט רמת ה- LDL הם בטווח התקין.
בסקירה הנוכחית אתייחס למחקרים שנערכו בשנים האחרונות בנושא שומני הדם – כולל טיפול בסטטינים ובפיבראטים בחולי סוכרת מסוג 2 ליעד הורדת רמת ה-LDL – לפרסומים האחרונים שקושרים טיפול בסטטינים עם התפתחות של סוכרת חדשה ועל הטיפול המשולב סטטין/פיבראט בחולי סוכרת מסוג 2.

מה מיוחד בדיסליפידמיה סוכרתית?
כמחצית מחולי סוכרת מסוג 2 סובלים מהיפרטריגליצרידמיה, או מרמה נמוכה של HDL, או משתיהן. (1) העלייה בכמות חלקיקי VLDL גדולים בסוכרת מפעילה רצף של אירועים שיוצרים שאריות (Remnants) אתרוגניות, חלקיקי LDL קטנים וצפופים וחלקיקי HDL קטנים וצפופים. הפרעות אלו קשורות זו לזו ופועלות בצורה מטבולית הדוקה. שילוב כל המרכיבים האלו מהווה את הדיסליפידמיה הסוכרתית האתרוגנית שמאופיינת גם על ידי עלייה ברמת ה-Apo B. גם הטריגליצרידים נושאים מולקולה יחידה של Apo B שדומה לחלקיקי LDL. זאת הסיבה שאי אפשר לגלות תמיד את האופי הממאיר של הדיסליפידמיה הסוכרתית בבדיקת רמת השומנים הרוטינית, היות ורמת ה-LDL יכולה להיות תקינה. הפרופיל המופרע של שומני הדם מקדים לרוב את הופעת הסוכרת מסוג 2 בכמה שנים, והוא אופייני לאנשים בעלי השמנה מרכזית ובעלי התסמונת המטבולית.

מה היו ממצאי המחקרים האקראיים על הטיפול בסטטינים בסוכרת?
בחלק הליפידי של מחקר ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack) נערכה השוואה בין טיפול בפרבסטטין 40 מ"ג ליום בהשוואה לטיפול הרגיל בקרב 10,355 חולי יל"ד. 3,638 מהם היו חולי סוכרת מסוג 2 ולחלק מהם הייתה מחלה כלילית או וסקולרית אחרת. (2) במעקב של 4.8 שנים, רמת ה-LDL הממוצעת ירדה בזרוע הטיפול בסטטין ב-23 מ"ג/ד"ל לעומת הטיפול הרגיל. נמצאה גם ירידה לא מובהקת, בשיעור 9%, באירועים הכליליים בחולים בעלי סוכרת ובלעדיה. יש לציין שחלק מהחולים בטיפול הרגיל טופלו גם בסטטינים. בחלק הליפידי של מחקר – ASCOT ( Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial) – נמצא שמתן 10 מ"ג של אטורבסטטין ליום לחולי יל"ד – בהם 5,322 חולי סוכרת (חלק מהם בעלי מחלות עורקים חסימתיות) – הוריד את רמת ה-LDL ב-43 מ"ג/ד"ל בהשוואה לאינבו לאחר 3.3 שנות מעקב, כולל ירידה מובהקת של 36% באירועים הכליליים הגדולים. (3) השיעור היחסי של הורדת הסיכון הכלילי היה דומה בחולי סוכרת ובאילו שאינם חולי סוכרת, אבל היו פחות אירועים כליליים בקרב חולי הסוכרת שטופלו באטורבסטטין לעומת המטופלים באינבו.
המחקר האקראי והמבוקר הבריטי – Heart Protection Study (HPS) – עסק במניעה ראשונית של אירועים קרדיו-וסקולריים על ידי טיפול בסימבסטטין לעומת אינבו, בקרב יותר מ-20,000 אנשים בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. (3) הטיפול בסימבסטטין במינון של 40 מ"ג ליום הביא לירידה מובהקת של 13% בתמותה הכללית ושל 24% באירועים הווסקולריים הגדולים, לעומת הטיפול באינבו. (4) עיבוד הממצאים בחולי סוכרת שנכללו במחקר (כ-6,000 חולים) הראה ירידה מובהקת של 22% בתמותה הכלילית או באירועים וסקולריים אחרים (כליליים, מוחיים או רה-וסקו-לריזציה) עקב הטיפול בסימבסטטין, לעומת הטיפול באינבו שלא הושפע ממשך הסוכרת, מסוג האיזון, מהגיל, מלחץ הדם ומרמת הליפידים. (5)
נמצאה גם ירידה מובהקת מאוד של 33% בקרב 2,912 חולי הסוכרת שלא סבלו ממחלת עורקים חסימתית בבסיס, ושל 27% בקרב 2.426 סוכרתיים שרמת ה-LDL הבסיסית שלהם הייתה מתחת ל-116 מ"ג/ד"ל. נוסף לכך, שיעור חולי סוכרת שסבלו מאירוע וסקולרי גדול לאחר ההקצאה האקראית ואשר טופלו בסימבסטטין, סבלו פחות מאירועים חוזרים בכל שלבי המחקר. בסוף שנת 2011 פרסמו אותם חוקרים תוצאות מעקב של 5 שנים לאחר גמר המחקר (סך הכול 11 שנים) לגבי כלל החולים, שכולם (כולל הבקרה) טופלו בסטטינים. (6) הממצאים הראו שההשפעה הטובה של הטיפול בסטטינים נמשכה ללא הופעת סרטן, אירועים לא-וסקולריים וסיכונים נוספים.
במחקר האקראי CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), שתוצאותיו פורסמו בשנת 2004, נכללו 2,838 חולי סוכרת מסוג 2 מ-132 מרכזים בבריטניה ומאירלנד ללא היסטוריה של מחלה קרדיו-וסקולרית ובעלי רמות תקינות של כולסטרול. (7) מחציתם הוקצו לטיפול באטורבסטטין במינון 10 מ"ג ליום ומחציתם – באינבו. המחקר הופסק שנתיים לפני הזמן שנקבע תחילה, היות ובמעקב חציוני של 3.9 שנים נמצאה ירידה מובהקת של 36% באירועים הכליליים, של 31% בביצוע רה-וסקולריזציה, של 48% באירועים המוחיים ושל 27% בתמותה הכללית על ידי טיפול באטורבסטטין בהשוואה לבקרה – ללא קשר לרמת ה-LDL הבסיסית וללא עלייה משמעותית בתופעות הלוואי.
מסקנת החוקרים הייתה שהוויכוח אם כל חולי הסוכרת צריכים לקבל טיפול בסטטינים צריך להתמקד עכשיו בשאלה מי הם החולים שהסיכון שלהם נמוך כל כך, עד שאינם צריכים לקבל טיפול זה. בעיבודים נוספים של מחקר זה נמצא שהירידה באירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים הגיעה למובהקות סטטיסטית כבר אחרי 18 חודשים, וההשפעה על האירועים הכליליים התבטאה כבר אחרי 6 חודשים לאחר תחילת הטיפול בסטטינים. (8)
במחקרים הבאים התמקדו יותר בשאלה מהי רמת ה- LDLהנמוכה ביותר שבה ניתן להשיג את התוצאות הקליניות הטובות ביותר, ואם יש ערך להוספת טיפולים נוספים. מטרת מחקרPROVE IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) הייתה לבדוק טיפול נמרץ באטורבסטטין 80 מ"ג ליום, לעומת טיפול סטנדרטי בפרבסטטין במינון של 40 מ"ג ליום בחולים בעלי רמת LDL תקינה אבל בעלי רמה גבוהה של hsCRP; על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות בחולים בעלי תסמונת כלילית חדה.
בעיבוד מחקר זה מסוג Post-Hoc (9) נמצא כי בחולים שאובחנו כסובלים מסוכרת (לפי סיפור, או לפי רמת גלוקוזה בצום ברמת 126 מ"ג/ד"ל ומטה, או לפי המוגלובין מסוכרר מעל 7%) לעומת לא סוכרתיים – שיעור האירועים הלבביים החדים (תמותה, אוטם שריר הלב או תעוקה בלתי יציבה שדרשה אישפוז) היה גבוה יותר; אבל שיעור זה ירד בטיפול הנמרץ לעומת הטיפול הסטנדרטי (21.1 לעומת 26/6%, יחס סיכון מובהק של 0.75) – הן אצל חולי סוכרת והן אצל אחרים (14% לעומת 18%, יחס סיכון מובהק של 0.76). מרבית חולי הסוכרת (62%) לא הגיעו ליעד של LDL מתחת ל-70 מ"ג/ד"ל ול-hsCRP מתחת ל-2 מ"ג/ל.
מטרת מחקר TNT (Treating to New Targets) הייתה לבדוק השפעת אטורבסטטין במינון של 80 מ"ג ליום, לעומת אטורבסטטין במינון של 10 מ"ג ליום בחולי סוכרת ומחלה כלילית – עם או בלי מחלת כליות כרונית (eGFR מתחת ל – 60 מ"ל/דקה (10). בחציון מעקב של 4.8 שנים נמצא שהטיפול במינון של 80 מ"ג הוריד ב-35% את הסיכון היחסי של האירועים הקרדיו-וסקולריים הגדולים (13.9% לעומת 20.9% – יחס סיכון מובהק 0.65) בחולי סוכרת ומחלת כליות כרונית; וב-10% בחולי סוכרת ללא מחלת כליות כרונית (לא מובהק).
חישוב של ירידת הסיכון המוחלטת בחולי סוכרת עם מחלת כליות כרונית הראה שיש צורך לטפל ב-14 חולים כדי למנוע אירוע קרדיו-וסקולרי אחד במשך 4.8 שנים.

הנחיות לטיפול בסטטינים בדיסליפידמיה סוכרתית
ההנחיות של החברות האירופיות לקרדיולוגיה וטרשת העורקים (ESC/EAS) לגבי חולי סוכרת מסוג 2 משנת 2011 הן: (11)
• יעד רמת ה-LDL המומלץ הוא פחות מ-70 מ"ג/ד"ל בכל חולי סוכרת מסוג 2 בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית או בעלי מחלת כליות כרונית, ובכל אלו מעל גיל 40 ללא מחלה קרדיו-וסקולרית אבל בעלי גורם סיכון קרדיו-וסקולרי אחד לפחות, או בעלי סימנים של פגיעה באיברי מטרה. היעד המשני ל-Non HDL הוא פחות מ-100 מ"ג/ד"ל ושל ה-Apo B – פחות מ-80 מ"ג/ד"ל (רמת הראיות: מסוג B, כלומר מבוססות על מחקר אקראי בודד או על מחקרים גדולים שאינם אקראיים).
• היעד הראשוני שלLDL בכל חולי סוכרת מסוג 2 יהיה פחות מ-100 מ"ג/ד"ל. יעדים משניים הם רמת Non HDL נמוכה מ-130 מ"ג/ד"ל ורמת Apo B נמוכה מ-100 מ"ג/ד"ל (רמת הראיות: מסוג B).
כדאי לשים לב שאף אחת מהנחיות אלו אינה מבוססת על רמת ראיות מסוג A, כלומר על מחקרים אקראיים רבים או מטה-אנליזות. מעניין שהנחיות ה-NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) הבריטיות משנת 2008 הן להתחיל בטיפול בסטטינים בכל חולה סוכרת מסוג 2 מעל גיל 40, אם כי קיימת אפשרות לשקול אי מתן סטטינים באלו ללא מחלות קרדיו-וסקולריות או גורמי סיכון אחרים. (12)
הנחיות החברה האמריקאית לסוכרת (ADA) שפורסמו בשנת 2011 כוללות טיפול בסטטינים בכל חולי הסוכרת בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית גלויה, ובחולי סוכרת ללא מחלה קרדיו-וסקולרית מעל גיל 40 ובעלי גורם סיכון אחד או יותר (רמת הראיות: מסוג A). (13) מומלץ לטפל בסטטינים גם באנשים בעלי סיכון קרדיו-וסקולרי נמוך (ללא מחלה גלויה או מתחת לגיל 40), כאשר רמת ה-LDL היא מעל 100 מ"ג/ד"ל או בעלי גורמי סיכון רבים (רמת הראיות: מסוג E, כלומר מבוססות רק על דעת מומחים). יעדי הורדת ה-LDL דומים ליעדים האירופיים.
לא מצאתי כל מחקר ייחודי לסוכרת שעסק ביעילות של הוספת Ezetimibe לסטטינים בחולים אלו. בהנחיות האירופיות לכלל החולים נכתב ששילוב של סטטין/איזיטרול מוריד את רמת ה-LDL ב-20%-15%. כמו כן לא מצאתי אף מחקר שבו נבדקה השפעת השילוב סטטין/איזיטרול לעומת טיפול בסטטין בלבד על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. מצאתי רק מחקר אחד – SHARP (Study of Heart and Renal Protection) – שמטרתו הייתה לבדוק השפעת השילוב סימוביל/איזיטרול, לעומת טיפול באינבו או באיזיטרול בלבד בחולים בעלי מחלת כליות מתקדמת (חלקם עם דיאליזה) – חמישית מהם היו חולי סוכרת. (14) לאחר שנת מעקב הופסק הטיפול בזרוע הסימוביל בלבד, ונקודות הקצה נבדקו רק לגבי הטיפול המשולב לעומת אינבו. התוצאות הראו שטיפול משולב סימוביל 20 מ"ג פלוס איזיטרול 10 מ"ג הוריד את שיעור האירועים הטרשתיים הגדולים בטווח רחב של חולים בעלי מחלת כליות מתקדמת. לא ברור לי מדוע לא נבדקה השפעת הטיפול המשולב לעומת הטיפול בסטטין בלבד. ייתכן שחברת התרופות הייתה מעוניינת להראות הישגים לטיפול הכולל שתי תרופות שחברה זו מנפיקה.
בסקירה שפורסמה בינואר 2012 נשאלה השאלה: "האם טיפול משולב הוא יעיל להשגת היעדים על ידי טיפול בליפידים בסוכרת מסוג 2?" (15) תשובה התקפה לכל התוספות לסטטינים, היא שבמחקרים קליניים קיימת תמיכה כלשהי ביעילות של הטיפול המשולב, אבל אין עדיין די נתונים ממחקרים אלו שהראו שקיימת הטבה יציבה נוספת על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות.

האם טיפול בסטטינים קשור בהתפתחות של סוכרת חדשה?
נתונים ממחקרים קליניים שפורסמו לאחרונה מראים שמינון (בעיקר מינון גבוה) של סטטינים מעלה את שיעור ההיארעות של סוכרת חדשה. במטה-אנליזה שפורסמה בפברואר 2010 ושבה נכללו 13 מחקרים אקראיים והשתתפו יותר מ-91 אלף חולים אשר היו במעקב ממוצע במשך 4.1 שנים – נמצא שטיפול בסטטינים לעומת אינבו היה קשור בעלייה מובהקת של הסיכון היחסי להתפתחות סוכרת חדשה. (16)
במטה-אנליזה נוספת שפורסמה ביוני 2011, ושבה נכללו 5 מחקרים אקראיים (Prove It-Timi 22, A to Z, TNT, Ideal and Search) בהשתתפות 32,752 חולים ללא סוכרת בבסיס – נמצא שיחס הסיכון (OR) להתפתחות של סוכרת חדשה עקב טיפול נמרץ ובמינון גבוה של סטטינים, לעומת טיפול במינון מתון, היה 1.2 (לעומת 0.84 בטיפול המתון – שניהם מובהקים) לאירועים קרדיו-וסקולריים. (17) בחישוב נוסף נמצא שטיפול נמרץ ב-498 חולים גרם למקרה אחד של סוכרת חדשה, בעוד טיפול נמרץ ב-155 חולים יכול למנוע אירוע קרדיו-וסקולרי אחד לשנה.
התועלת של טיפול נמרץ בסטטינים בהורדת שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים הייתה עקבית על פני כל תת-הקבוצות ועקבית לכל מרכיב של נקודת הקצה הראשונית, כולל תמותה קרדיו-וסקולרית. ממצא נוסף ממטה-אנליזה זאת הראה שהסיכון להתפתחות סוכרת חדשה על ידי טיפול נמרץ היה גבוה בקרב חולים בעלי רמת טריגליצרידים הנמוכה מרמת חציון ההתפלגות, ללא כל הבדל בסיכון בתת-קבוצות אחרות.
תוך כדי כתיבת סקירה זו הופיע פרסום מוקדם של תוצאות מחקר תצפיתי אמריקאי,Women's Health Initiative, שבו נערך מעקב אחרי יותר מ-150 אלף נשים – לאחר חדילת אורח (Postmenopausal) וללא סוכרת בבסיס – שדיווחו בין השאר בשאלון לפני תחילת המעקב אם הן נוטלות סטטינים. (18) מעקב שארך כ-7-6 שנים הראה ש-10,200 נשים פיתחו סוכרת חדשה. החישוב הראה שאישה אחת בקירוב מתוך 14 הייתה בסיכון מוגבר של 48% לפיתוח סוכרת חדשה אם נטלה סטטינים, בהשוואה לנשים שלא נטלו סטטינים, וזאת לאחר שנלקחו בחשבון גורמי סיכון אחרים לסוכרת. יש לזכור שמחקר זה היה תצפיתי ולכן אינו יכול להעיד עדיין על גורם או על מסובב, אם כי אין לשלול שהתפתחות הסוכרת נגרמה על ידי הסטטינים.
עורך כתב העת מעיר ששיעור הנשים שפיתחו סוכרת בגלל נטילת סטטינים היה דומה בנשים בעלי היסטוריה של מחלה קרדיו-וסקולרית ובנשים ללא מחלה זאת. ממצא זה יכול להיות בעל חשיבות לשיווי המשקל ביחס של סיכון/תועלת על ידי טיפול בסטטינים במניעה ראשונית.
מכל מקום, אין ממצאי המטה-אנליזות והמחקר התצפיתי משנים את ההנחיות הקיימות. יחס הסיכון/תועלת הוא לטובת הטיפול הנמרץ בסטטינים. (19)
במחקר The Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration נמצא שטיפול בסטטינים מוריד את התמותה הווסקולרית והכללית בחולי סוכרת בשיעור דומה להורדה באלו שאינם חולי סוכרת. (20) עם זאת יש לבצע מעקב קבוע להתפתחות סוכרת (בחולים בעלי סיכון גבוה שמטופלים בסטטינים) ונזדקק למחקרים אקראיים נוספים כדי לאשר את ממצאי העיבודים והמחקר התצפיתי כדי להשיב על שאלות שונות: האם טיפול בסטטינים בכלל מעלה את הסיכון להחמרת סוכרת קיימת או גורם להתפתחות סוכרת חדשה? כולם או רק חלקם? רק במינונים גבוהים? חשוב לברר גם מהו המנגנון שקשור בהשפעת הסטטינים על מאזן הסוכר.

האם יש לטפל בחולי סוכרת דיסליפידמית מסוג 2 בפיבראטים?
הטיפול בפיבראטים מיועד כידוע לטיפול בהיפרטריגליצרידמיה שהיא אחד המרכיבים החשובים בדיסליפידמיה הסוכרתית האתרוגנית ואחד המרכיבים בתסמונת המטבולית (כולל רמה נמוכה של HDL). תוצאות מחקר FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes), שהיה אקראי ומבוקר אינבו, לא הראו כל הטבה מובהקת של הטיפול בפנופיבראט על נקודת הקצה הראשונית (אירוע כלילי ללא או עם תמותה), אבל הראו ירידה מובהקת של 11% באירועים הקרדיו-וסקולריים. (21) בעיבוד Post-Hoc נמצא שהטיפול בפנופיבראט הוריד את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים ב-27% בחולים בעלי רמת טריגליצרידים גבוהה (יותר מ-204 מ"ג/ד"ל) ובעלי רמה נמוכה של HDL (NNT=23). (22)
הטיפול בפנופיבראט הפחית גם את התקדמות האלבומינוריה ואת מספר החולים שנצרכו לטיפול על ידי לייזר ברטינופתיה, אבל נמצאה עלייה קלה ברמת הקראטינין. הביקורות העיקריות של מחקר זה נבעו מהעובדה ששיעור גדול של חולים בזרוע האינבו טופל בסטטינים, בהשוואה לזרוע הפנופיבראט – דבר שיכול לגרום למיסוך ההשפעה הטובה של הפנופיבראט. הטיפול בתרופה זו הוריד ב-13% את רמת ה-LDL, וייתכן שאת ההטבה שנמצאה אפשר לייחס לירידה זאת. בעיבוד Post-Hoc נוסף של מחקר זה נמצא שבחולי סוכרת מסוג 2 יחס הליפידים המסורתי (Non-HDL/HDL ו-TC/HDL) הוא חזאי חזק לסיכון הקרדיו-וסקולרי, כמו גם היחס Apo B/Apo A1, ובשניהם קיימת השפעה של החלקיקים האתרוגניים והלא אתרוגניים על הסיכון הקרדיו-וסקולרי. (23) התועלת בטיפול בפיבראטים בדיסליפידמיה אתרוגנית (היפרטריגליצרידמיה ורמת HDL נמוכה) נמצאת עדיין בוויכוח.
חשיבות הטיפול בפיבראטים ירדה בגלל התוצאות המרשימות של הטיפול בסטטינים במחקרים HPS ו-CARDS, וטיפול זה הפך לסטנדרט בחולי סוכרת. בהמשך נמצאו תוצאות טובות לגבי הטיפול בפיבראטים בתת-קבוצות של חולי סוכרת ובחולים ללא סוכרת (כך גם במחקר הישראלי The Bezafibrate Infarction Prevention Study Group). במחקרים אלו לא נבדק מקומו של הטיפול בפיבראטים בחולים מטופלים בסטטינים.
בחלק הליפידי של מחקר ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) נבדקה ההנחה שתוספת של פנופיבראט תוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי סוכרת מסוג 2 שמטופלים בסטטינים, לעומת ההורדה בחולים שמטופלים בסטטינים בלבד. (24) לא נמצא כל הבדל מובהק בין שתי זרועות המחקר, הן לגבי נקודות הקצה הראשוניות (היארעות ראשונה של אוטם שריר הלב או שבץ מוחי – שניהם ללא תמותה או תמותה קרדיו-וסקולרית), והן לגבי נקודות הקצה המשניות (נקודת הקצה הראשונית בתוספת בעיקר אירועים וסקולריים נוספים כמו אי ספיקת לב, אשפוזים, התערבויות כליליות ותמותה כללית).
עם כל זאת, כמו במחקר FIELD, גם במחקר זה נמצאה ירידה של 17% באירועים הקרדיו-וסקולריים על ידי הוספת פנופיבראט לסימבסטטין בחולים בעלי רמת טריגליצרידים גבוהה (שווה או גבוהה מ-204 מ"ג/ד"ל) ובעלי רמת HDL מתחת לשלישון התחתון (34 מ"ג/ד"ל לכל היותר). גם במחקר זה, כמו במחקר FIELD, נמצאה עלייה מתונה ברמת הקראטינין בזרוע הפנופיבראט בשנה הראשונה, ורמה זאת נשארה יציבה בהמשך. בעיבוד נוסף של מחקר FIELD, שפורסם בדצמבר 2011, לא נמצא כל הבדל בנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות בין חולים בעלי הפרעה קלה עד בינונית בתפקודי הכליות שטופלו בפנופיבראט, לבין חולים ללא כל הפרעה. (25) מכאן שאין התוויית נגד לטיפול בפנופיבראט (עדיין אין טיפול כזה בארץ, אבל כנראה שאינו שונה מהבזפיבראט) בחולים עם הפרעה מתונה בתפקודי הכליות. לעומת זאת, במחקר ACCORD נמצאה ירידה באלבומינוריה וברטינופתיה בזרוע הפנופיבראט. לא נמצאה גם עלייה בסיכון למיוזיטיס או רבדומיוליזיס בהוספת פנופיבראט לסטטינים.
במטה-אנליזה שבה נבדקה השפעת הטיפול בפיבראטים במניעת מחלה קרדיו-וסקולרית בקרב 11,590 חולים בסוכרת מסוג 2, נמצאה ירידה מובהקת של כ-21% בסיכון לאוטם שריר הלב ללא תמותה, אבל ללא כל השפעה על התמותה הכללית או על התמותה הכלילית. (26) לא מצאתי עדיין הנחיות עדכניות לגבי הוספת פיבראטים לסטטינים בדיסליפידמיה סוכרתית. בסקירה שהופיעה בפברואר 2012 מדגיש המחבר שטיפול משולב סטטין/פיבראט הוא יעיל באופן מובהק בהורדת הסיכון המיקרו-מקרו-וסקולרי בחולים בעלי דיסליפידמיה, בעיקר באלו שרמת טריגליצרידים שלהם גבוהה ורמת ה-HDL שלהם נמוכה; כולל אנשים בעלי תנגודת לאינסולין, בעלי התסמונת המטבולית ובעלי סוכרת. (27)
עם כל זאת, נוסף לראיות ממטה-אנליזות של תת-קבוצות, יש צורך במחקרים נוספים בטיפול בפיראטים על רקע של טיפול בסטטינים, כולל קריטריונים להכללה, שמכוונים באופן ספציפי לדיסליפידמיה אתרוגנית מתונה.
ההנחיות האירופיות עדיין מזכירות את האפשרות לטיפול בחומצה ניקוטינית להעלאת רמת ה- HDL. הנחיה זאת נשללה מתוצאות מחקר AIM-HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with low HDL/high triglycerides), שתוצאותיו פורסמו בדצמבר 2011. (28) במחקר זה לא נמצאה כל תועלת קלינית במניעה שניונית בעקבות הוספת ניאצין לסטטינים בחולים בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, שליש מהם חולים סוכרת; וברמת LDL מתחת ל- 70 מ"ג/ד"ל, למרות שיפור משמעותי בהעלאת רמת ה-HDL והורדת רמת הטריגליצרידים.
יתרה מכך, נמצאה נטייה גדולה יותר לאירועים מוחיים בזרוע הניאצין. כותרת מאמר המערכת היא: Niacin at 56 years of age — time for an early retirement?, ונראה לי שבעקבות ממצאי המחקר סתמנו את הגולל על טיפול בניאצין שמעולם לא התלהבנו ממנו, גם במניעה ראשונית וגם במניעה שניונית, בגלל תופעות הלוואי הרבות.
בתקופה האחרונה פורסמו כמה מחקרים שבהם נמצא שטיפול במשך כמה שבועות במעכבי Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) חדשים – כגון Dalcetrapib ו-Evacetrapib, הביא לעלייה מובהקת ב-HDL, ללא תופעות הלוואי הקרדיו-וסקולריות שגרם מעכב ה-CETP הראשון – Torcetrapib. עלינו לחכות למחקרים ארוכי טווח כדי לבדוק אם עלייה זו ברמת ה-HDL תתבטא בתועלת קרדיו-וסקולרית, או שנתאכזב, כפי שהתאכזבנו מתוספת החומצה הניקוטינית.

סיכום
דיסליפידמיה סוכרתית אתרוגנית היא צבירה של הפרעות בליפידים בפלסמה ובליפופרוטאינים שנמצאים בזיקה מטבולית. כמחצית מחולי סוכרת מסוג 2 סובלים מהיפרטריגליצרידמיה, או מרמה נמוכה של HDL, או משניהם. הפרופיל המופרע של שומני הדם מקדים לרוב את הופעת הסוכרת מסוג 2 בכמה שנים, והוא אופייני לאנשים בעלי השמנה מרכזית ובעלי התסמונת המטבולית. בכל המחקרים הגדולים שבוצעו בחולי סוכרת – בייחוד בחולי סוכרת שנכללו במחקרים – נמצא שהטיפול בסטטינים מוריד באופן מובהק את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית ואת התמותה הכללית. לעומת זאת נמצאו תוצאות מנוגדות לגבי התועלת הקרדיו-וסקולרית בטיפול נמרץ בסטטינים, לעומת טיפול מתון בשני המחקרים שפורסמו לבירור נושא זה.
קיים גם הבדל בהנחיות לגבי השאלה אם על כל חולי סוכרת לקבל טיפול בסטטינים, אם כי ההנחיות האירופיות והאמריקאיות האחרונות כוללות טיפול בסטטינים להורדת ה-LDL ליעד הנמוך מ-70 מ"ג/ד"ל בכל חולי הסוכרת בעלי היסטוריה קרדיו-וסקולרית ובכל חולי הסוכרת מעל גיל 40 בעלי גורם קרדיו-וסקולרי אחד לפחות. יעד ה-LDL בעקבות הטיפול בסטטינים בחולי סוכרת מתחת לגיל 40 ובעלי גורמי סיכון נוספים, הוא 100 מ"ג/ד"ל ומטה. לא נמצא אף מחקר שבו נמצא שהוספת Ezetimibe לסטטינים תורמת להורדה נוספת של התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית מעבר לטיפול בסטטינים בלבד.
נתונים ממטה-אנליזות וממחקר קליני תצפיתי שפורסמו לאחרונה מראים שמינון (בעיקר מינון גבוה) של סטטינים מעלה את שיעור ההיארעות של סוכרת חדשה. סיכון זה גבוה בעיקר בחולים בעלי רמה גבוהה של טריגליצרידים ובעלי רמה נמוכה של HDL.
מכל מקום, אין ממצאי המטה-אנליזות וממצאי המחקר התצפיתי משנים את ההנחיות הקיימות. יחס הסיכון של התפתחות סוכרת חדשה לעומת התועלת הקרדיו-וסקולרית הוא לטובת הטיפול בסטטינים, אם כי יש לבצע מעקב קבוע להתפתחות סוכרת (בחולים בעלי סיכון גבוה מטופלים בסטטינים). נזדקק למחקרים אקראיים נוספים כדי לאשר את הנתונים שנמצאו לאחרונה כדי להבהיר אם טיפול בסטטינים – בכולם, בחלקם, או רק במינונים גבוהים – מעלה את הסיכון להחמרת סוכרת קיימת או גורם להתפתחות סוכרת חדשה. נצטרך גם לברר אם להתפתחות הסוכרת החדשה יש השפעה על הפרוגנוזה.
השאלה אם להוסיף פיבראטים לטיפול בסטטינים בחולי סוכרת לשיפור התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית נמצאת עדיין בוויכוח. בשני המחקרים הגדולים שבוצעו כדי לברר שאלה זאת נמצא שהטיפול היה יעיל רק בחולים בעלי דיסליפידמיה אתרוגנית, ברמת טריגליצרידים גבוהה וברמת HDL נמוכה. נראה שההנחיות העתידיות תתבססנה על ממצא אחרון זה. לא מומלץ כיום להוסיף ניאצין בחולים בעלי דיסליפידמיה אתרוגנית. זאת בעקבות ממצאי מחקר AIM-HIGH שפורסם לאחרונה ושבו לא נמצאה כל תועלת קלינית על ידי הוספת ניאצין לסטטינים בחולים בעלי מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית (שליש מהם היו חלי סוכרת) וברמת LDL הנמוכה מ-70 מ"ג/ד"ל – למרות שיפור משמעותי בהעלאת רמת ה-HDL ובהורדת רמת הטריגליצרידים. נחכה לתוצאות לגבי היעילות בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי במחקרים עם מעכבי ה-Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) החדשים.


References
1. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2009; 32: 493–498.
2. The ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998–3007.
3. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al, for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive subjects who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–58.
4. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360: 7-22.
5. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003; 361: 2005-2016.
5. Heart Protection Study Collaborative Group, Bulbulia R, Bowman L, Wallendszus K, et al. Effects on 11-year mortality and morbidity of lowering LDL cholesterol with simvastatin for about 5 years in 20,536 high-risk individuals: a randomised controlled trial. Lancet. 2011; 378: 2013-20.
6. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-696.
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. CARDS Investigators. Rapid emergence of effect of atorvastatin on cardiovascular outcomes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Diabetologia. 2005; 48: 2482-5.
8. Ahmed S, Cannon CP, Murphy SA, Braunwald E. Acute coronary syndromes and diabetes: Is intensive lipid lowering beneficial? Results of the PROVE IT-TIMI 22 trial. Eur Heart J 2006; 27 : 2323-2329.
9. Shepherd J, Kastelein JP, Bittner VA, et al. Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary artery disease, diabetes, and chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2008; 83: 870-879.
10. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32: 1769-1818
11. NICE (2008b) Lipid modification: cardiovascular risk assessment for the modification of blood lipids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease (NICE guideline). National Institute for Health and Clinical Excellence. www.nice.org.uk
12. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes: 2011. Diabetes Care. 2011; 34 (suppl 1): S11-S61.
13. Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011; 377: 2181-92.
14. Handelsman Y, Fonseca V, Rosenstock J. Is combination therapy an effective way of reaching lipid goals in type 2 diabetes mellitus? Expert Rev Clin Pharmacol. 2012; 5: 43-54.
15. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: A collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735–742.
16. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA 2011; 305: 2556-2564.
17. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Women's Health Initiative. Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Arch Intern Med. 2012 Jan 10. [Epub ahead of print]
18. Rajpathak SN. Intensive statin therapy, compared with moderate dose, increases risk of new onset diabetes but decreases risk of cardiovascular events. Evid Based Med. 2011 Sep 26. [Epub ahead of print]
19. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration (CTT). Accessed September 30, 2011. www.ctsu.ox.ac.uk/projects/ctt.
20. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1861.
21. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009; 32: 493-498.
22. Taskinen MR, Barter PJ, Ehnholm C, et al. On behalf of the FIELD Study Investigators. Ability of traditional lipid ratios and apolipoprotein ratios to predict cardiovascular risk in people with type 2 diabetes. Diabetologia 2010; 53: 1846-1855.
23. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-1574.
24. Ting RD, Keech AC, Drury PL, et al. for the FIELD Study Investigators. Benefits and safety of ong-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and eenal impairment: The FIELD study. Diabetes Care. 2011 Dec 30. [Epub ahead of print]
25. Saha SA, Arora RR. Fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus - a pooled meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Int J Cardiol 2009; 141: 157-166.
26. Rosenblit PD. Do persons with diabetes benefit from combination statin and fibrate therapy? Curr Cardiol Rep. 2012; 14: 112-24.
27. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011; 365: 2255-67.


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©