שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
Cali - מערכת לניהול יומן וזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ראומטולוגיה - גליון מס' 1 > סרולוגיה אוטואימונית בראומטולוגיה
מאי 2006 May | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מאמר סקירה
סרולוגיה אוטואימונית בראומטולוגיה


אורי ברזילי, ד"ר בוריס גילבורד, ד"ר אורה שובמן ופרופ' יהודה שינפלד המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי תל-אביב ע"ש סוראסקי, הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

מבוא
בשנים האחרונות הפכה הסרולוגיה האוטואימונית לכלי עזר חשוב בידי קלינאים מיומנים. ברם השימוש לעת עתה בכלי עזר זה אינו מטבי דיו. זאת עקב חוסר בבדיקות הרכב (Assays) בעלות תקן אחיד המצויות בשימוש נרחב, עקב הגבלות כלכליות, מסורת ויכולת מצד הקלינאים לפרש נכונה תוצאות בדיקות הרכב מסוימות. תעשיית הביוטכנולוגיה מפתחת ומייצרת טכנולוגיות סרולוגיות חדשות בקצב מסחרר ויש להניח כי פיתוחים אלו יסייעו בעתיד באישור או בקביעת אבחנה או פרוגנוזה, ובסופו של יום ישפרו את איכות הטיפול הרפואי. יחד עם זאת על מנת למנוע פרשנות לקויה, שגיאה באבחנה וגרימת נזק במסגרת הטיפול ובכדי לשמש ככלי עזר רפואי אבחוני יעיל ומדויק, על איכויות הביצוע, הפוטנציאל האבחנתי, רגישות, סגוליות, יכולות הניבוי החיוביים והשליליים של המכשור להיות ברורות ומובנות היטב לקלינאי. הבנה טובה וידע נרחב בנושאים אלו מצריכים שיתוף פעולה הדוק בין חולים, קלינאים מנוסים וחדורי רצון ועובדי מעבדה. כן, חשוב שיתוף הפעולה עם התעשייה המייצרת טכנולוגיה זו. בהכנסת טכנולוגיה חדשה לפעולה, יש להקפיד על בקרת איכות ומעקב המבטיח שמירה על רף ביצועים גבוה ואחיד הן על ידי המעבדות והן על ידי היצרנים.

סרודיאגנוסטיקה
המיומנות הטכנית הנדרשת לקביעת אבחנה או אבחנה מבדלת בתבחיני סרולוגיה אוטואימונית בעבודת המעבדה, דומה לזו הנדרשת בעולם הרפואה הקלינית. מיומנות הטכנאי המבצע, כמו גם מהימנות טכנולוגית הבדיקה עשויים להשפיע על התוצאות המתקבלות.
מידע מקובל לגבי הזיקה של נוגדנים עצמוניים מסוימים למחלה כזו או אחרת, עלול להיות מבוסס על מחקרים אנכרוניסטיים או על אלו שבוצעו תוך שימוש בטכנולוגיה ישנה. נוגדנים עצמוניים אשר בעבר נחשבו כקשורים למחלה אוטואימונית מסיומת, ידועים כיום כקשורים למספר מחלות שונות (1). נוגדנים עצמוניים בעלי זיקה למחלה מסוימת אחת ויחידה, היכולים לפיכך להיחשב לסמני מחלה מובהקים הם נדירים (2). הימצאות פרופיל נוגדנים, קרי, מגוון נוגדנים עצמוניים הקשורים למחלה כלשהיא, בנסיוב עשויה להיות מרמזת ומכוונת יותר למחלה מאשר הימצאות נוגדן עצמוני בודד (2–5). תוצאות מעבדתיות שונות, כגון רמות חלבוני משלים נמוכות או עלייה רב-שבטית באימונוגלובולינים, מעודדות קיום בדיקה לסרולוגיה אוטואימונית, בהיעלותן חשד לכך שהחולה לוקה או עתיד ללקות ממחלה שגרונית מפושטת.
פיתוח טכנולוגיות חדשות מתמקד לרוב בהעלאת הרגישות האבחנתית (Sensitivity) של בדיקת ההרכב ופחות בהשגת סגוליות אבחנתית (Specificity). לרוב הסגוליות פוחתת עם השגת רגישות גבוהה לבדיקה כלשהי. באמצעות בדיקות מקדימות של נסיובי בקרה מחולים הידועים כבעלי מחלות שגרוניות ניתן לבחון את ערכי הניבוי החיוביים של כל תבחין. בדיקות מקדימות אלו הכרחיות בכדי להוכיח כי ייחודיות הבדיקה לא נפגעה משמעותית על אף ההעלאה, עם התקדמות הטכנולוגיה, ברגישותה. קשר משמעותי ומובהק בין נוגדן עצמוני לבין תופעה קלינית או קבוצת מאפיינים, תיחשב לחותם ביולוגי המשקף מנגנונים המובילים את הפתופיזיולוגיה שתוליך לאירוע המתרחש ברקמות הנפגעות. לדוגמה, הקשר שבין הימצאות נוגדנים כנגד דנ"א דו-גדילי (Anti-dsDNA) בזאבת אדמנתית מערכתית (להלן – זא"מ) לבין הסיכון להתפתחות מחלה כלייתית של זא"מ (Lupus nephritis) תועדה בעבר במגוון פרסומים (7,6,2) חרף העובדה כי קיימת מחלוקת בנוגע למובהקות קשר זה (9,8), דיון הרגישות לעומת הייחודיות נותר בעינו. בדיקות הרכב המנפיקות תוצאות חיוביות לבדיקות עם רמה נמוכה או זיקה נמוכה של נוגדנים כנגד דנ"א דו-גדילי אינן מצליחות להביא לידי ביטוי קשר בעל משמעות קלינית חשובה זו (10). בדיקות הרכב מסוג זה, בעלות רגישות גבוהה, יבטאו תוצאות חיוביות גם במחלות דלקתיות כרוניות שגרוניות אחרות, עקב איתורם של נוגדנים כנגד דנ"א דו-גדילי בעלי זיקה נמוכה בדגימה, עובדה המבטאת את חוסר ייחודיותם לזא"מ ומחלת הכליה של זא"מ. ניתן להפוך בדיקות הרכב רגשיות אלו ליעילות קלינית בקביעת ערכי גבול תחתון מתאימים, אשר יבדילו בין חולי זא"מ לבין חולים במחלות שגרוניות אחרות, ויבטאו רגישות של 90%–95% לאבחון זא"מ.
קיומה של גישה מסודרת ומובנית לאבחון סרולוגי בסביבת מעבדה קלינית ממוצעת עשויה להוכיח כיעילה ביותר. לדוגמה, בניסיון לאתר נוגדנים כנגד דנ"א
דו-גדילי, השלב הראשון יהיה שימוש בבדיקת אליזה (ELISA – Enzyme Linked Immunosorbent Assay). אם בדיקה זו תהיה חיובית, עוברים לבדיקה בעלת ייחודיות גבוהה יותר כגון בדיקת פאר (Farr test) או אימונו פלואורסנציה על גבי משטח Crithidia luciliae. יש להדגיש, כי רק לאחר שאחת מבדיקות השלב השני מנפיקות תוצאות חיוביות, ניתן לדווח על הימצאות נוגדנים עצמוניים אלו. תבנית בדיקות דומה מוכרת היטב גם בבדיקות אימונו פלואורסנציה לאיתור נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין – נכ"ג (ANA – Anti Nuclear Antibodies) ואת קבוצת הנוגדנים הייחודיים כנגד נויטרופילים – נכ"נ (NSA – Neutrophil-Specific Autoantibodies) המכילה גם את הנוגדנים הנקשרים לדלקת כלי הדם (Vasculitis) כנגד ציטופלזמת הניטרופילים (ANCA – Anti Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). כאשר מאותרת תבנית אימונו פלואורסנטית אופיינית לנכ"ג, כגון תבנית הומוגנית או תבנית מגורענת, יש צורך בהמשך בדיקות על מנת לאתר את הנוגדן העצמוני המסוים המצוי בדגימה (לדוגמה נוגדנים כנגד דנ"א דו-גדילי, דנ"א טופואיזומרזה, Anti-Sm, Anti-Ro, Anti-La וכדומה) על מנת להפוך תוצאות אלו לבעלות משמעות קלינית (2). נכ"נ מאותרים בלעדית באמצעות אימונו פלואורסנציה ונקשרים למגוון מחלות דלקתיות כרוניות (12,11). ראוי להוסיף, כי לא תמיד תבנית בדיקות נחוצה. חלק מבדיקות האימונו פלואורסנציה על גבי משטח
Hep-2 אינן מצריכות בדיקות המשך. לדוגמה, התבנית המוכרת כתבנית כנגד צנטרומר, היא מאוד ייחודית לתופעת רינו (Raynaud’s phenomenon) ולטרשת עור ממוקמת (Limited scleroderma) (13). לכשאותרה תבנית כנגד צנטרומר על גבי משטח זה, אין צורך בביצוע בדיקות המשך (14). קבלת ההחלטה לגבי הצורך בבדיקה לאיתור נוגדנים מסוימים נקבעת על ידי הקלינאי הבקיא בתסמיני המחלה או באבחנה של החולה. עובדה זו מבטיחה שתוצאות סרולוגיה המפורשות כחיוביות יסייעו בצורה המטבית לאבחנת מחלה, ובנוסף יבטיחו הגבלה בכמות ובהתאם בעלויות בדיקות אלו.
חשד לתסמונת הנוגדנים העצמיים כנגד הפוספוליפידיים מתעורר עם הופעת פקקת ורידית או עורקית, הפלות נשנות ולעתים הפחתה במספר הטסיות (תרומבוציטופניה) (15). תוקף למתן אבחנה לתסמונת זו ניתן רק כאשר נמצאו נוגדנים כנגד פוספוליפידיים (לדוגמה: Anti-cardiolipin מסוג IgG או IgM) (16) או Lupus anticoagulant בנסיוב הנבדק. נוגדן כנגד קרדיוליפין מסוג IgA אינו נבדק שיגרתית, אך ייבדק במידה ולא אותר Lupus anticoagulant ושני האיזוטופים האחרים (IgG ו-IgM) נמצאים ברמות תקינות, אך יחד עם זאת, עדיין קיים חשד סביר לקיום תיסמונת הנוגדנים העצמיים כנגד פוספוליפידיים. תוצאה
חיובית תאושר על ידי איתור נוגדן כנגד חלבון  β2GP1 (Beta 2 Glycoprotein 1) (17). על נוכחות נוגדנים כנגד פוספוליפידיים להיות מוכחת לכל הפחות פעמיים, בהפרש של 3 חודשים בין הבדיקות, על מנת שיעמדו במדדי אבחון (16). הימצאות נוגדנים אלו בנסיוב הנבדק היא מרכיב חיוני בקביעת האבחנה, אך בטרם זו נקבעת, יש לוודא כי גם המדדים הקליניים של התסמונת מתאימים לאבחנה.

כללים מנחים לעבודה קלינית

בעקבות הפיכת הבדיקות המודרניות לסרולוגיה אוטואימונית למורכבות יותר, נולד הצורך שמנהלי המעבדות יגבשו כללים מנחים לעבודה יעילה וחכמה כלכלית בבדיקות הסרולוגיה. קל יותר להשיג שיתוף פעולה מלא והסכמה רחבה באשר לאסטרטגיית הזמנת הבדיקות כאשר מספר מצומצם של קלינאים מעורבים בהליך הזמנת בדיקות אלו. כאשר מעבדה גדולה מספקת, בנוסף לשירותים בתוך המוסד בה היא נמצאת, שירותי חוץ נרחבים, יש צורך בהכנת כללים מנחים כתובים, על מנת למנוע הזמנת יתר של בדיקות ובזבוז כלכלי. כאשר נמצא נוגדן אוטואימוני בבדיקה, על התוצאות להיות מועברות ישירות למחשב של הקלינאי המטפל, בצירוף מפרט של מספר אבחנות קליניות הידועות כשייכות להימצאות הנוגדן שנמצא. תמונה 1 מציגה אלגוריתם עבודה לדוגמה של רימטולוגים עם המעבדה (18).

אמצעים מעבדתיים
היכולת לתת תוקף ולוודא אמיתות תוצאות בבדיקה נשנית היא חשובה ביותר. באירופה הומלץ, כי בדיקות אשר תוצאותיהן נחשבות לגבוליות ייערכו שנית ויאומתו באמצעות טכניקה שונה, מבוססת היטב, מה שיבטיח כי אך ורק תוצאות המפורשות כחיוביות ודאיות יועברו הלאה אל המרפאה או הקלינאי המטפל. אם חוסר הוודאות לגבי בדיקה כלשהי נמשך, המעבדה יכולה להמליץ על ביצוע בדיקה חוזרת מנסיוב חדש כעבור מספר שבועות. השימוש ההולך וגובר בטכנולוגיות אוטומטיות, בעלות עלות נמוכה, במעבדות שאינן מומחיות, גורר עלייה במספר הדיווחים לקלינאי על תוצאות גבוליות אשר לא עברו אימות על ידי בדיקה נוספת. בעיה חמורה מתעוררת כאשר בדיקות הנחשבות קלות לביצוע תופסות מקום של כבוד במעבדות שונות על אף שהתוקף הקליני שלהן לא ברור. בדיקות סקר לאיתור נכ"ג באמצעות בארות אליזה אליהן מודבקים מגוון אוטואנטיגנים יודעים, תפסו את מקומה של האימונו פלואורסנציה לזיהוי נכ"ג, והפכו לבדיקות שגרה במעבדות. מחקרים הוכיחו כי דגימות שנלקחו מחולים רבים שלקו בתסמונת סיוגרן, טרשת מערכתית מפושטת (Scleroderma) ודרמטו/פולימיוזיטיס פורשו כשליליות בבדיקות נשנות שנערכו בשיטת האליזה. בבדיקות נשנות שנערכו לאותן דגימות, באימונו פלואורסנציה על גבי מצע Hep 2, נמצא כי רוב הנסיובים הכילו נוגדנים עצמוניים הנקשרים בתבניות קשירה שונות (19). מידע זה אשר לא התגלה בבדיקות האליזה אך התגלה בבדיקות האימונו פלואורסנציה עשוי להוות כלי עזר חיוני בידי הקלינאי (20). על כן עד אשר יושגו שיפורים משמעותיים בבדיקות סקר של האליזה לאיתור נכ"ג, אין לנטוש את בדיקת האימונו פלואורסנציה כבדיקת הזהב.

חשיבות האבחון המוקדם
באבחון מוקדם של מחלות שגרוניות קיים פוטנציאל להשפעה רבה על פרוגנוזת החולה. מחד, איתור מוקדם של נוגדנים עצמוניים חשוב ביותר במיוחד בשלב הראשוני של ההערכה הקלינית וקביעת האבחנה (25–21), דבר שעשוי להוביל לטיפול מוקדם ואיכותי יותר ועשוי לשפר את פרוגנוזת החולה. מאידך, תוצאות לא מדויקות עשויות להוביל לגרימת נזק לחולה אם באמצעות ליקוי בטיפול הנכון ואם דרך נזקים שיגרמו ממתן שגוי של תרופות. אכן, אבחנה שגויה או לחלופין מאוחרת, של כל מחלה כרונית, עשויה להוביל לסבל נפשי וגופני כמו גם להוצאות כלכליות לא נחוצות של החולה ומשפחתו. נכ"ג משחקים פעמים רבות תפקיד מרכזי באבחון מוקדם של מחלות שגרוניות בעת שהמאפיינים הקליניים המאותרים הם מעטים וטרם הפכו אבחנתיים. בשלבים מוקדמים אלו שיטת הבחירה לסריקה לנוגדנים חשובה ביותר. באופן מעשי ידוע מעט מאוד כיום לגבי יכולות האיתור של נכ"ג בשיטת האליזה בשלבי מחלה מוקדמים, זאת להבדיל ממידע המקובל לגבי יכולות האיתור של נכ"ג באימונו פלואורסנציה ובמספר ערכות אליזה מסוימות אשר נחקרו בצורה מעמיקה יותר כתוצאה מאיתור נכ"ג בבדיקות סקירה (27,26,23). בכדי להעריך את ערכן של אבחוני מעבדה באיכות גבוהה, יש לבצע הערכה של העלות לטווח ארוך כתוצאה מאיתור וזיהוי אבחנתי מוקדם ומדויק המלווה בטיפול תרופתי אל מול עלותה והשלכותיה של אבחנה שגויה, במסגרת טיפול או בלעדיו.

מסקנות
נוגדנים עצמוניים נחשבים לסמנים לביטוי נזק גלוי או סמוי לרקמות הגוף במחלות שגרוניות. פרופיל הנוגדנים יכול לשמש ככלי אובייקטיבי המסייע למיקוד תשומת הלב לאיבר או לרקמה נפגעת, במקביל לניצול אמצעים אבחנתיים מקובלים שונים כמו היסטופתולוגיה, אמצעי הדמיה ובדיקות ייחודיות לבדיקת תקינות אברי מטרה. ניתן ליצור קווים מנחים לשיפור שיתוף הפעולה בין קלינאים לבין טכנאי המעבדות אשר, בין היתר, יקבעו נהלים מקובלים להזמנת בדיקות שונות. יש לקבוע דרכים מקובלות להעברת המידע בין הגופים הנוגעים בדבר ולאמץ הליכים מקובלים לניצול מרבי של מידע זה. אין להחליף את שיטות הבדיקה המקובלות והמוכרות היטב באלו החדשות והנוחות עד אשר יעברו הנ"ל בירורים מקיפים ויכולתם האבחנתית תיחקר לעומק.

References
1.    Van Eenennaam H, Vogelzangs JH, Bisschops L, Te Boome LC, Seelig HP, Renz M, De Rooij DJ, Brouwer R, Pluk H, Pruijn GJ, Van Venrooij WJ, Van Den Hoogen FH. Autoantibodies against small nucleolar ribonucleoprotein complexes and their clinical associations. Clin Exp Immunol 2002;130:532-540
2.    von Muhlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 1995;24:323-358
3.    Vasiliauskiene L, Wiik A, Hoier-Madsen M. Prevalence and clinical significance of antikeratin antibodies and other serological markers in Lithuanian patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60:459-466
4.    Blass S, Engel JM, Burmester GR. The immunologic homunculus in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:2499-506
5.    Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46(2):357-365
6.    Cervera R, Khamashta MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla P, Domenech I, Aydintug AO, Jedryka-Goral A, de Ramon E, et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus. Medicine (Baltimore) 1993;72:113-124
7.    ter Borg EJ, Horst G, Hummel EJ, Limburg PC, Kallenberg CG. Measurement of increases in anti-double-stranded DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus. A long-term, prospective study. Arthritis Rheum 1990;33:634-643
8.    Gladman DD, Urowitz MB, Keystone EC. Serologically active clinically quiescent systemic lupus erythematosus: a discordance between clinical and serologic features. Am J Med 1979;66:210-215
9.    Barr SG, Zonana-Nacach A, Magder LS, Petri M. Patterns of disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999;42:2682-2688
10.    Nossent JC, Huysen V, Smeenk RJ, Swaak AJ. Low avidity antibodies to double stranded DNA in systemic lupus erythematosus: a longitudinal study of their clinical significance. Ann Rheum Dis 1989;48:677-682
11.    Wiik AS. Clinical use of serological tests for antineutrophil cytoplasmic antibodies. What do the studies say? Rheum Dis Clin North Am 2001;27:799-813
12.    Wiik A, Brimnes J, Heegaard NH. Distinct differences in autoantigen specificity of anti-neutrophil cytoplasm antibodies in systemic vasculitides and other inflammatory diseases. Isr Med Assoc J 1999;1:4-7
13.    Kallenberg CG, Wouda AA, Hoet MH, van Venrooij WJ. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud’s phenomenon: a six year follow up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunoblotting. Ann Rheum Dis. 1988;47:634-641
14.    Vlachoyiannopoulos PG, Drosos AA, Wiik A, Moutsopoulos HM. Patients with anticentromere antibodies, clinical features, diagnoses and evolution. Br J Rheumatol. 1993;32:297-301
15.    Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J, Derksen RH, Machin SJ, Barquinero J, Outt HH, Harris EN, Vilardell-Torres M, Hughes GR. The “primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989;68:366-374
16.    Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR, Triplett DA, Khamashta MA. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309-1311
17.    Roubey RA. Autoantibodies to phospholipid-binding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other “antiphospholipid" autoantibodies. Blood 1994;84:2854-2867
18.    Wiik AS, Gordon TP, Kavanaugh AF, Lahita RG, Reeves W, van Venrooij WJ, Wilson MR, Fritzler M; IUIS/WHO/AF/CDC Committee for the Standardization of Autoantibodies in Rheumatic and Related Diseases.Cutting edge diagnostics in rheumatology: the role of patients, clinicians, and laboratory scientists in optimizing the use of autoimmune serology. Arthritis Rheum 2004;51:291-298
19.    Bayer PM, Bauerfeind S, Bienvenu J, Fabien N, Frei PC, Gilburd B, Heide KG, Hoier-Madsen M, Meroni PL, Monier JC, Monneret G, Panzeri P, Shoenfeld Y, Spertini F, Wiik A. Multicenter evaluation study on a new HEp2 ANA screening enzyme immune assay. J Autoimmun. 1999;13:89-93
20.    Wiik A. Testing for ANA and ANCA: diagnostic value and pitfalls. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology, 3rd ed. London; Mosby; 2003;215-226
21.    Mustila A, Paimela L, Leirisalo-Repo M, Huhtala H, Miettinen A. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients with early rheumatoid arthritis: an early marker of progressive erosive disease. Arthritis Rheum. 2000;43:1371-1377
22.    Kroot EJ, de Jong BA, van Leeuwen MA, Swinkels H, van den Hoogen FH, van’t Hof M, van de Putte LB, van Rijswijk MH, van Venrooij WJ, van Riel PL. The prognostic value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:1831-1835
23.    Swaak T, Smeenk R. Detection of anti-dsDNA as a diagnostic tool: a prospective study in 441 non-systemic lupus erythematosus patients with anti-dsDNA antibody (anti-dsDNA). Ann Rheum Dis 1985;44(4):245-251
24.    Swaak AJ, Aarden LA, Statius van Eps LW, Feltkamp TE. Anti-dsDNA and complement profiles as prognostic guides in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1979;22:226-235
25.    Wiik AS. Clinical use of serological tests for antineutrophil cytoplasmic antibodies. What do the studies say? Rheum Dis Clin North Am 2001;27:799-813
26.    Samarkos M, Davies KA, Gordon C, Walport MJ, Loizou S. IgG subclass distribution of antibodies against beta(2)-GP1 and cardiolipin in patients with systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome, and their clinical associations. Rheumatology (Oxford) 2001;40:1026-1032
27.    Kallenberg CG, Wouda AA, Hoet MH, van Venrooij WJ. Development of connective tissue disease in patients presenting with Raynaud’s phenomenon: a six year follow up with emphasis on the predictive value of antinuclear antibodies as detected by immunoblotting. Ann Rheum Dis 1988;47:634-641

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©