שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ראומטולוגיה - גליון מס' 3 > הטיפול בדלקת כליות בזאבת אדמנתית מערכתית - אופקים חדשים
אוגוסט 2007 August | גיליון מס' 3 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
סקירות
הטיפול בדלקת כליות בזאבת אדמנתית מערכתית - אופקים חדשים


ד"ר דפנה פארן סגנית מנהל המחלקה הראומטולוגית, מרכז רפואי ע"ש סוראסקי, תל אביב

זאבת אדמנתית רב מערכתית (זא"מ) היא מחלה דלקתית אוטואימונית. המחלה רווחת בכל העולם, אך שכיחותה שונה באוכלוסיות שונות. בארצות הברית שכיחות זא"מ היא 50-15 ל-100,000 תושבים. שיא היארעות המחלה הוא בגיל הפוריות. בגיל זה המחלה שכיחה יותר בנשים ביחס של 1:9, ואילו בגיל הילדות ובגיל שלאחר הבלות יחס גברים:נשים כ-3:1. המחלה מתאפיינת בשיבוש בוויסות מערכת החיסון המוביל לייצור עודף של נוגדנים עצמיים וקומפלקסים אימוניים משני לפעילות יתר של לימפוציטים מסוג B-T: הפרעה בפינוי קומפלקסים אימוניים, הפרעה ב-Tolerance, הפרעה בטיפול בתאים אפופטוטיים והפרעה בתפקוד תאי T ותאי NK. הנזק לרקמות ולאיברים השונים במחלה דלקתית זו נגרם במספר מנגנונים: התקשרות ישירה של נוגדנים לרקמה, התקשרות ישירה של נוגדנים לממברנות תאים ו/או משני למשקע של קומפלקסים אימוניים ברקמות אשר משפעלים משלים וגורמים לתהליך דלקתי מקומי הרסני (1).
מעורבות כלייתית בזא"מ שכיחה ומופיעה ב-65%-30% מהלוקים במחלה, אך כהסתמנות ראשונה רק ב-6%-3% מהמקרים. הנפריטיס בזא"מ מתאפיין בתהליך דלקתי גלומרולי וטובולואינטרסטיציאלי המתווך על יד קומפלקסים אימוניים ומוביל לאי ספיקת כליות בעד 30% מהחולים הלוקים בנפריטיס (2). קומפלקסים אימוניים השוקעים במסנגיום או בסובאנדותל מגייסים תאי דלקת ומשלים ומשפעלים משלים. התהליך הדלקתי המקומי מוגבר על ידי ייצור מקומי בכליה של מרכיבי משלים, ציטוקינים וכמוקינים (2).


אבחון תהליך דלקתי כלייתי בזא"מ (לופוס נפריטיס)
לצורך אבחון תהליך דלקתי כלייתי בזא"מ נדרשים לפחות אחד מהממצאים הבאים:
1. הפרשת חלבון בשתן של 500 מ"ג או יותר ביממה (או ממצא של חלבון 3+ או יותר בבדיקת Dipstick)
2. גלילים בשתן (גלילי כדוריות אדומות, גלילים גרנולריים או גלילים מעורבים)
3. המטוריה ( RBC/High Power Fieldי 5<)
4. לויקוציטוריה (WBC/High Power Fieldי 5<)

סיווג תהליך דלקתי כלייתי בזא"מ (לופוס נפריטיס)
מקובל לסווג ולדרג את התהליך הדלקתי בדלקת כליות בזא"מ
על פי הסיווג של ארגון הבריאות העולמי (WHO) המתייחס לשינויים ההיסטולגיים בגלומרולי. סיווג זה פורסם לראשונה בשנת 1974, עבר שינוי בשנת 1982, ועבר לאחרונה עדכון נוסף בשנת 2003 (4,3) (טבלה 1). מטרת העדכון האחרון הייתה להדגיש ממצאים בעלי חשיבות קלינית, תוך יישום הגדרות סטנדרטיות שיאפשרו אחידות ושיתוף פעולה בין מרכזים שונים.
סיווג זה כולל 6 קבוצות היסטולוגיות: נפריטיס המסווג
כ-(Minimal Mesangial) יClass I ו-Class IIי M(Mesangial) Proliferative) מעיד על תהליך דלקתי קל עם משקע של קומפלקסים אימוניים במסנגיום. בצורות אלה המחלה לרוב אינה מתקדמת ואינה מובילה לאי ספיקת כליות ועל כן לרוב לא דורשת טיפול אימונוסופרסיבי. לעומת זאת נפריטיס המסווג
כ-(Class III (Focal Lupus Nephritis
ו-(Class IV (Diffuse Lupus Nephritis מעיד על שינויים פרוליפרטיביים אנדוקפילריים עם משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אנדותליאליים. צורה זו של גלומרולונפריטיס בעלת פרוגנוזה פחות טובה. ללא טיפול, המחלה פרוגרסיבית ומתקדמת לאי ספיקת כליות ועל כן דרוש טיפול אימונוסופרסיבי אינטנסיבי. מבחינה קלינית צורה זו מתבטאת בפרוטאינוריה, משקע שתן נפריטי ויתר לחץ דם. לעומת זאת פגיעה המוגדרת כ-M((((Membranous)sי Class V מעידה על משקע של קומפלקסים אימוניים סוב-אפיתליאליים. מבחינה קלינית מחלה זו מתבטאת בפרוטאינוריה עם תסמונת נפרוטית ואילו התפקוד הכלייתי לרוב שמור.
סווג ל-(Class VI (Advanced Sclerosing Lupus Nphritis מעיד על סקלרוזיס של 90% או יותר מהגלומרולי, ללא מחלה דלקתית פעילה. בצורה זו מדובר בהצטלקות בלתי הפיכה המתבטאת באי ספיקת כליות, ואינה מגיבה לטיפול אימונוסופרסיבי.
נוסף על הדירוג ההיסטולוגי ל-6 הקבוצות נהוג לדרג בכל קבוצה את מידת הפעילות הדלקתית (Activity Index) ומידת השינויים הכרוניים (Chronicity Index) (טבלה 2).


הגישה הטיפולית לתהליך דלקתי כלייתי בזא"מ (לופוס נפריטיס) - מחקרי ה-NIH

במשך שנים רבות הגישה הטיפולית לתהליך דלקתי כלייתי בלופוס (Lupus Nephritis) הייתה מבוססת על תוצאות מחקר שהתנהל בשנות ה-80 ב-National Institute of Healthי (NIH) שבארה"ב (6,5). במחקר זה, אשר נפרש על פני 20 שנות מעקב, נבדקה היעילות של טיפולים אימונוסופרסיביים שונים בלופוס נפריטיס. נכללו בעבודה זו 111 נבדקים אשר סבלו מלופוס נפריטיס קל עד בינוני. כל הנבדקים טופלו בקורטיקוסטרואידים ונחלקו ל-5 קבוצות על פי הטיפול האימנוסופרסיבי שניתן:
1. ללא טיפול אימונוסופרסיבי (n=30)
2. אזאתיופרין (Azathioprine )י (n=20)
3. אזאתיופרין וציקלופוספאמיד במתן פומי (n=23)
4. ציקלופוספאמיד במתן פומי (n=18)
5. ציקלופוספאמיד במתן תוך ורידי אחת לחודש למשך 3 עד 6 חודשים ובהמשך אחת ל-3 חודשים
טווח משך הטיפול האימונוסופרסיבי בכל הקבוצות הוא בין 2 ל-4 שנים. מסקנות מחקר זה הצביעו על כך שכל פרוטוקול טיפולי שכלל ציקלופוספאמיד היה יעיל יותר מקורטיקוסטרואידים בלבד. ההבדל בין 5 הקבוצות ניכר רק לאחר 5 שנות מעקב, ולאחר 10 שנות מעקב ניתן היה לראות הישרדות כלייתית גבוהה יותר בקבוצות שטופלו בציקלופוספאמיד. על בסיס מסקנות מחקר זה הותווה הפרוטוקול הטיפולי הקרוי ה-NIH Regimen (טבלה 3) הממליץ על טיפול בציקלופוספאמיד תוך ורידי אחת לחודש במשך חצי שנה, במטרה להשרות הפוגה (Induction) ובהמשך אחת ל-3 חודשים למשך תקופה של כשנתיים וחצי עד 3 שנים במטרה לשמר הפוגה (Maintenance).
במטה-אנליזה של Flanc וחבריו שהתפרסם בשנת 2004 נעשה ניסיון לסקור את כל העבודות שבחנו טיפולים שונים בנפריטיס פרוליפרטיבי מסוג Class IV בזא"מ (7). בעבודה זו נסקרו 25 מחקרים אקראיים מבוקרים שבדקו שאלה זו. במרבית העבודות נעשתה השוואה בין ציקלופוספאמיד עם פרדניזון או אזאתיופרין עם פרדניזון, לעומת פרדניזון בלבד. המטה-אנליזה הסיקה שהטיפול בציקלופוספאמיד עם פרדניזון הוא הטיפול היעיל ביותר בשימור התפקוד הכלייתי בנפריטיס Class IV.
למרות שהודגמה היעילות של פרוטקול טיפולי זה בשימור התפקודי הכלייתי מדובר בטיפול אימונוסופרסיבי עם תופעות לוואי קשות כולל: שיעור גבוה של זיהומים, אי ספיקת שחלות בשיעור גבוה וממאירות (טבלה 4).
בשל השיעור הגבוה של תופעות לוואי נעשה בשנים האחרונות ניסיון לבנות פרוטוקולים טיפוליים שיהיו יעילים לפחות באותה מידה כמו פרוטוקול ה-NIH אך עם פחות תופעות לוואי.


מחקר ה-Euro-Lupus Trial
במחקר זה נכללו 90 חולים עם זא"מ ולופוס נפריטיס פוליפרטיבי אשר נחלקו לשתי זרועות טיפול: בזרוע אחת 46 חולים טופלו בציקלופוספאמיד תוך ורידי במינון גבוה
(500-1,000mg/m2 Body Surface) אחת לחודש במשך 6 חודשים ובהמשך שני עירויים אחת ל-3 חודשים. בזרוע שנייה 44 חולים טופלו בציקלופוספאמיד תוך ורידי במינון נמוך (מינון קבוע של 500 מ"ג בכל עירוי) אחת לשבועיים, סך הכל 6 עירויים (8). בשתי הזרועות, טיפול האחזקה כלל פרדניזון במינון של 7.5-5 מ"ג ליום ואזאתיופרין למשך 5 שנים. במעקב של 73 חודשים לא נצפה הבדל בשיעור אי ספיקת כליות סופנית או הכפלה בערכי קריאטינין בין שתי הקבוצות. נצפו פחות אירועים של זיהומים קשים בזרוע של המינון הנמוך, אם כי הבדל זה לא היה משמעותי סטטיסטית.

(Mycophenolate Mofetil (MMF, Cellcept
ה-MMF היא תרופה אימונוסופרסיבית השאולה מתחום ההשתלות ונמצאת היום בשימוש נרחב למניעת דחיית שתל בהשתלות כליה, כבד ולב. תכשיר זה מעכב את האנזים Inosine Monophosphate Dehydrogense המהווה אנזים מפתח בייצור de novo של פורינים ובגליקוזילזציה של חלבוני הדבקה בתאי T ו-B. פעילות תכשיר זה גורמת לעיכוב פרוליפרציה של תאי  B
ו -T, עיכוב ייצור נוגדנים ותאי T ציטוטוקסיים וכן מעכב גיוס לויקוציטים לאתרי דלקת. בשל תכונות אלה נעשה ניסיון במספר עבודות לבדוק את יעילותו בטיפול בלופוס נפריטיס (9). Chan וחבריו בדקו יעילות הטיפול ב-MMF בהשראת הפוגה בנפריטיס פרופליפרטיבי בהשוואה לציקלופוספאמיד פומי. בעבודה זו נכללו 42 חולים שנחלקו לשתי זרועות טיפול. עשרים ואחד נבדקים טופלו ב-MMF (במינון של 2 גר' ליום במחצית השנה הראשונה ובהמשך 1 גר' ליום במחצית השנה השנייה) עם פרדניזון למשך 12 חודשים. ואילו 21 נבדקים נוספים טופלו בציקלופוספאמיד פומי ופרדניזון למשך 6 חודשים, ובהמשך אזאתיופרין ופרדניזון למשך 6 חודשים. טיפול האחזקה בהמשך היה אזאתיופרין בשתי הזרועות (10). הפוגה מלאה הושגה בכ-80% מהנבדקים והפוגה חלקית ב-14% מהנבדקים בשתי הזרועות. אך היו יותר תופעות לוואי בזרוע של הציקלופוספאמיד (33% זיהומים לעומת
19%, 23% אמנוריאה לעומת 0%, 19% נשירת שיער לעומת
0%, 10% לויקופניה לעומת 0% ו-10% תמותה לעומת 0%). במחקר המשך אשר עקב אחר נבדקים אלו במשך 63 חודשים, שיעור ההפוגה החלקית או המלאה היה כ-90% בשתי הזרועות, שיעור ההתלקחות היה דומה (11%-9%) אך בזרוע הציקלופוספאמיד היו 4 מקרים של אי ספיקת כליות סופנית או מוות, ללא אף מקרה בזרוע של ה-MMF י  (11). מסקנת המחברים בשתי עבודות אלה הייתה כי MMF יעיל לפחות כמו ציקלופוספאמיד בהשראת הפוגה ובאחזקת הפוגה בנפריטיס פרוליפרטיבי בזא"מ באוכלוסייה הסינית שנבדקה, עם פחות תופעות לוואי.
בעבודה נוספת אמריקאית של Ginzler וחבריו נעשתה השוואה בין MMF לבין ציקלופוספאמיד תוך ורידי אשר ניתן על פי פרוטוקול ה-NIH י(12). בעבודה זו נכללו 140 נבדקים עם נפריטיס מסוג Class III, IV, V. שבעים ואחד נבדקים טופלו ב-MMF במינון מרבי של 3 גר' ליום ו-69 נבדקים טופלו בציקלופוספאמיד תוך ורידי. בהערכה לאחר חצי שנה של טיפול, הושגה הפוגה מלאה בשיעור גבוה יותר במטופלי MMFי (20%) לעומת מטופלי ציקלופוספאמיד (6%) ונצפו פחות זיהומים פיוגניים במטופלי MMF לעומת ציקלופוספאמיד (13% לעומת 6%).

טיפול עוקב -Sequential Therapies
Contreras וחבריו הציעו גישה טיפולית נוספת להשיג הפוגה עם פחות תופעות לוואי (13). בעבודה זו נבדקו 59 חולים עם נפריטיס מסוג III, IVי Class. כל הנבדקים טופלו בציקלופוספאמיד תוך ורידי במינון של 500-1,000mg/m2 אחת לחודש במשך חצי שנה (Regimenי NIH) כטיפול להשראת הפוגה. בהמשך הנבדקים נחלקו ל-3 קבוצות טיפול אחזקה: MMF במינון של 3-0.5 גר' ליום או אזאתיורפין במינון של 3-ְ1 מ"ג/ק"ג ליום, או ציקלופוספאמיד תוך ורידי אחת ל-3 חודשים. נצפה שיעור גבוה יותר של תמותה, תחלואה והתלקחות בקבוצה שטופלה בציקלופוספאמיד כטיפול אחזקה. לא נצפה הבדל משמעותי סטטיסטית בין אזאתיורפין ל-MMF. במטרה לבחון מה מקום ה-MMF או האזאתיופרין כטיפול אחזקה מתנהל כעת
מחקר אירופי בשם MAINTAIN המשווה אזאתיופרין
ל-MMF כטיפול אחזקה לאחר אינדוקציה של ציקלופוספאמיד במינון נמוך (Euro-Lupus Regimen).

סיכום
בשנים האחרונות נעשה חיפוש אחר תרופות חדשות וגישות טיפוליות חדשות לנפריטיס בזא"מ במטרה להשיג הפוגה ולשמרה עם פחות תופעות לוואי מאלה שנצפו בפרוטוקול הטיפולי של ה-NIH שהיה נהוג עד לאחרונה. אמנם מדובר בעבודות לא רבות הכוללות מספרים קטנים של נבדקים, אך הרושם הוא שאין היום הצדקה לתת טיפול בעירוי ציקלופוספמאיד במינון גבוה (על פי פרוטוקול ה-NIH) בכל חולה עם זא"מ מערכתית, וייתכן שקיימות אפשרויות טיפוליות חליפיות עם שיעורי הצלחה דומים ואולי אף טובים יותר עם פחות תופעות לוואי. עם זאת צריך לזכור שעדיין אין מידע ממעקב ארוך טווח של מעבר ל-5 שנים.
במאמר מערכת של McCune ב-New England Journal of Medicine בשנת 2005 המחבר מתייחס לעבודות שפורסמו עד כה ולמקום הטיפול ב-MMF בחולי זא"מ עם נפריטיס (14). הוא מסכם כי MMF פחות רעיל מציקלופוספאמיד, אינו גורם לאי ספיקה שחלתית ומקובל יותר על המטופלים, וככל הנראה יהיה יעיל יותר ברוב המטופלים מציקלופוספאמיד כטיפול אחזקה. עם זאת בחולים הקשים יותר הוא עדיין ממליץ על טיפול בציקלופוספאמיד במינון גבוה (NIH Regimen) כיוון שיעילות
ה-MMF טרם נבדקה בחולים עם אי ספיקת כליות חדה
וב-Rapidly Progressive Glomerulonephritis. ואילו בחולים עם נפריטיס קל עד בינוני, במיוחד בנשים שבהן שימור הפוריות חיוני, טיפול ב-MMF הוא טיפול טוב לדעתו להשארת הפוגה ואחזקתה.
על בסיס הבנה טובה יותר של הפתופיזיוליוגיה בלופוס נפריטיס נעשה בשנים האחרונות ניסיון לפתח תרופות חדשות מכוונות ספציפית כנגד מתווכי התהליך האימונולוגי, כתחליף לאימונוסופרסיה הגלובלית בציקלופוספאמיד. נחקרות תרופות כנגד תאי B דוגמת הנוגדן החד-שבטי - ריתוקסימאב (Rituximab), נגד מתווכי אותות קוסטימולטוריים ונגד ציטוקינים העשויות להיות בסיס לפיתוח גישות חדשות לטיפול בעתיד.

References
1.     Hahn BH. An overview of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois' lupus erythematosus. Baltimore: Williams & Wilkins 2002;69-75
2.     Davisdon A, Arnow C. Pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus nephritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:468-475
3.     Appel GB, Silva FG, Pirani CL. Renal involvement in systemic lupus erythematosus (SLE): a study of 56 patients emphasizing histologic classification. Medicine 1978;75:371-410
4.     Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250
5.     Balow JE, Austin HA, Tsokos GC, et al. NIH conference. Lupus Nephritis. Ann Intern Med 1987;106:79-94
6.     Austin HA, Klippel JH, Balow JE, et al. Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986;314:614-619
7.    Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GE, et al. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Kidney Dis 2004;43:197-208
8.     Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in Lupus Nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131
9.    Moore RA, Derry S. Systematic review and meta-analysis of randomized trials and cohort studies on mycophenolate mofetil in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2006;8:182
10.     Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343:1156-1162
11.     Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al. Long-term study of mycophenolate mofetil as continuous induction and maintenance treatment for diffuse lupus nephritis.
    J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084
12.     Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2219-2228
13.     Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004;971-980
14.    McCune J. Mycophenolate mofetil for lupus nephritis. N Engl J Med 2005;353:2282-2284

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©