שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 177 > הטיפול התרופתי להורדת רמת הכולסטרול
נובמבר 2013 November | גיליון מס' 177 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
אנדוקרינולוגיה
הטיפול התרופתי להורדת רמת הכולסטרול


ד"ר רפי ביצור, ד"ר חופית כהן, ד"ר יהודה קמרי, פרופ' דרור חרץ



בשלושת החלקים הקודמים של סדרת המאמרים הבאנו את ההוכחות לכך שרמה גבוהה של כולסטרול היא גורם סיבתי לטרשת העורקים ולסיבוכיה, את הרציונל העומד מאחורי קביעת רמות המטרה של LDL-כולסטרול ואת הדרכים הלא תרופתיות להורדת רמתו. מאמר זה יעסוק בעקרונות הטיפול התרופתי להורדת רמת הכולסטרול. חשוב לציין כי מטרת הטיפול אינה להוריד את רמת הכולסטרול, אלא למנוע מחלות לב וכלי דם, ולכן נתמקד בהוכחות ליעילותו של הטיפול התרופתי במניעת מחלות אלה.
כפי שהסברנו במאמרים הקודמים בסדרה, הצורך בטיפול תלוי ברמת הסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם. ככל שהסיכון גבוה יותר, יש לטפל גם בערכי כולסטרול "תקינים" לכאורה. במטופלים שבהם רמת הסיכון לפתח מחלות לב וכלי דם גבוהה, יש בדרך כלל צורך בהתחלת טיפול תרופתי ללא דיחוי, במקביל לטיפול הלא תרופתי. בשאר המקרים אפשר לנסות טיפול לא תרופתי במשך 3–6 חודשים, ואם לא מושגת הירידה הרצויה ברמת הכולסטרול, אפשר לשקול טיפול תרופתי.(2,1) נדגיש שוב כי במקביל להורדת רמת הכולסטרול, יש לאתר גורמי סיכון נוספים כגון עישון, יתר לחץ דם וסוכרת ולטפל בהם.
סטטינים
בשנת 1971 החל ד"ר אקירה אנדו מטוקיו לחפש חומר המיוצר מפטריות ועשוי לעכב ייצור כולסטרול.(3) לאחר שבחן 6,000 אפשרויות שונות במשך שנתיים, גילה חומר, שהוא כינה אותו "קומפקטין", והראה כי הוא מקטין את ייצור הכולסטרול באמצעות עיכוב האנזים HMG-CoA רדוקטאז. בהמשך הראתה קבוצה זו כי מתן הקומפקטין לחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית, מביא לירידה משמעותית בערכי הכולסטרול.(4)
עקב חשש, שבדיעבד התגלה כלא מוצדק, לתופעות לוואי בכלבים, נזנח פיתוח הקומפקטין. אך במקביל פותחו תרופות חדשות ממשפחה זו, לובסטטין וסימבסטטין, ובהמשך פותחו סטטינים פוטנטיים יותר: אטורבסטטין ורוזובסטטין. טבלה מספר 1 מסכמת את יעילות הסטטינים השונים בהורדת כולסטרול.
המחקר הראשון שבדק את השפעת הטיפול בסטטינים על הסיכון לתחלואה ולתמותה ממחלות קרדיו-וסקולריות היה מחקר ה-4S.(5) במחקר זה הושווה טיפול בסימבסטטין לפלצבו בקרב 4,444 חולים לאחר אוטם שריר הלב עם ערכי כולסטרול גבוהים. לאחר כחמש שנות מעקב, הביא הטיפול בסימבסטטין לירידה של כ-30% בתמותה הכוללת בחולים אלה. תוצאות מחקר זה היוו פריצת דרך ופתחו עידן חדש במניעת מחלות לב וכלי דם. בהמשך בוצעו מחקרים רבים נוספים שהדגימו את יעילות הסטטינים במניעה ראשונית ומשנית של מחלות לב וכלי דם.
מטה-אנליזה שכללה נתונים על יותר מ-170,000 מטופלים ברמות סיכון שונות למחלות לב וכלי דם ב-26 מחקרים הראתה כי:(6)
1. הטיפול בסטטינים הביא לירידה של 20% בתמותה ממחלת לב כלילית ולירידה של 10% בתמותה הכוללת
2. הטיפול בסטטינים הביא לירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, כולל אוטם שריר הלב, ניתוחי מעקפים, אנגיופלסטיה ושבץ מוחי איסכמי
3. הירידה בסיכון נצפתה בכל תת הקבוצות שנבדקו, כולל גברים ונשים, מטופלים מעל גיל 65 ומתחת לגיל 65, מטופלים עם גורמי סיכון ספציפיים (סוכרת, יתר לחץ דם, עישון, השמנת יתר והפרעה בתפקוד הכליות) ובלעדיהם
4. ככל שהירידה ברמת ה-LDL-כולסטרול הייתה גדולה יותר, כך הירידה בסיכון הקרדיו-וסקולרי הייתה גדולה יותר
5. טיפול אינטנסיבי בסטטינים הביא לירידה גדולה יותר בסיכון הקרדיו-וסקולרי בהשוואה לטיפול פחות אינטנסיבי
6. הטיפול בסטטינים לא הביא לעלייה בשכיחות התחלואה והתמותה מסרטן או משבץ מוחי דימומי.
תופעת הלוואי העיקרית של סטטינים היא כאבי שרירים, המדווחים בעד 10% מהמטופלים.(7) מקרים קשים של הרס שריר (רבדומיוליזיס) נדירים ביותר, וקורים בעיקר כאשר סטטינים ניתנים למטופלים המקבלים תרופות שיש להן אינטראקציה עם סטטינים. מכיוון שתופעה זו נדירה, אין צורך במעקב שגרתי של רמת CPK במטופלים ללא כאבי שרירים.(8)
מבין כל הסטטינים, לסימבסטטין יש הפוטנציאל הגדול ביותר לאינטראקציה עם תרופות אחרות. רשימה חלקית של תרופות שיש להן אינטראקציה אפשרית עם סטטינים בכלל ועם סימבסטטין בפרט, כוללת פיבראטים, אנטיביוטיקה ממשפחת המקרולידים, תרופות אנטי-פטרייתיות, חוסמי תעלות סידן, אמיודארון, מיץ אשכוליות ועוד. רשימה מלאה של תרופות אלה אפשר למצוא באתר ה- FDA (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm).
לעתים נצפית הפרעה בתפקודי הכבד (עלייה ברמת הטרנסאמינאזות) בעת טיפול בסטטינים. הפרעה זו חסרת משמעות קלינית, ואינה מעידה על מחלת כבד.(9) במחקרים רבים נמצא גם כי בחולים עם מחלות כבד שונות (כבד שומני, הפטיטיס B, הפטיטיס C וכדומה), הנמצאים בסיכון קרדיו-וסקולרי גבוה, הטיפול בסטטינים מסייע בהפחתת הסיכון, ואינו גורם להחמרת מחלת הכבד.(10,9) לאור זאת הסיר לאחרונה ה-FDA את הדרישה למעקב שגרתי אחר תפקודי הכבד במטופלים בסטטינים.(11)
לאחרונה התפרסמו כמה דיווחים על עלייה בסיכון לפתח סוכרת בעקבות טיפול בסטטינים. במטה-אנליזה של 13 מחקרי סטטינים עם יותר מ-90,000 נבדקים, נמצא כי טיפול בסטטינים מעלה את הסיכון לאבחון סוכרת בכ-9%.(12) יש לטפל ב-255 מטופלים במשך ארבע שנים, כדי לאבחן מקרה אחד של עודף סוכרת. סיכון זה קטן מאוד בהשוואה לתועלת שבטיפול: באותם 255 מטופלים יימנעו במשך זמן זה יותר מחמישה אירועים קרדיו-וסקולריים.(12) נוסף על כך, סוכרת נוטה להתפתח תחת טיפול בסטטינים במטופלים הנמצאים ממילא בסיכון גבוה לכך גם ללא טיפול (אלה הסובלים מעודף משקל, מתסמונת מטבולית וממצבים קדם סוכרתיים), ומטופלים אלה הם הנהנים העיקריים מהפחתת הסיכון לתחלואה ולתמותה קרדיו-וסקולרית.(13)
דאגה מיוחדת עוררו כמה דיווחים על ירידה בזיכרון בעת טיפול בסטטינים.(11) יש להדגיש כי לא הוכח כי קיים קשר כזה, וגם אם קיים, הרי שמדובר בירידה החולפת עם הפסקת הטיפול, ולא בעלייה בסיכון לדמנציה.(11) אדרבה, על פי מחקרים תצפיתיים(14) ועל פי מחקרים פרוספקטיביים מבוקרים(15) סטטינים לא העלו את הסיכון לדמנציה.
לאור המידע הרב שנצבר בדבר יעילותם ובטיחותם של הסטטינים, הם מהווים את תרופות הקו הראשון במקרים שיש צורך בטיפול תרופתי.(2) עם זאת, חלק מהמטופלים בסטטינים אינם מגיעים לערכי המטרה של LDL-כולסטרול. במחקר עדכני שבוצע באוכלוסיה המייצגת את כלל תושבי ארה"ב, נמצא כי לכ-37% מהמטופלים בסטטינים יש ערכי LDL-כולסטרול גבוהים מערכי המטרה שלהם.(16) אמנם בחלק מהמקרים הסיבה היא שהטיפול אינו אינטנסיבי מספיק, אך קיימים מטופלים לא מעטים שבהם גם טיפול אינטנסיבי בסטטינים אינו מספיק, אם בגלל ערכי כולסטרול בסיסיים גבוהים מאוד (בעיקר מטופלים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית) ואם בגלל תופעות לוואי (בעיקר כאבי שרירים). במקרים אלה יש לשקול תוספת של תרופות אחרות. חשוב להדגיש כי ההוכחות בדבר יעילותן של תרופות שאינן סטטינים בהפחתת הסיכון לתחלואה ולתמותה אינן חזקות, ולכן יש להשתמש בהן רק לאחר מיצוי הטיפול בסטטינים.(2)
אזטימיב
אזטימיב פותחה כמעכבת ספציפית של ספיגת כולסטרול מהמעי. ספיגת כולסטרול לתאי המעי מתרחשת באמצעות נשא ספציפי הנקרא NPC1L1, המעוכב על ידי אזטימיב.(17) אזטימיב מורידה את רמת ה-LDL-כולסטרול בכ-20%, הן כמונותרפיה והן בתוספת לסטטינים.(18) במחקר ה-SHARP נמצא כי טיפול משולב בסימבסטטין ואזטימיב הביא לירידה של 17% בתחלואה הקרדיו-וסקולרית בהשוואה לפלצבו בקרב חולים עם מחלת כליות כרונית,(19) אולם מכיוון שבמחקר זה לא הייתה קבוצה שטופלה בסטטין בלבד, קשה לדעת איזה חלק, אם בכלל, בהשפעה המיטיבה של הטיפול אפשר לייחס לתוספת האזטימיב לסימבסטטין. בשנה הקרובה עתיד להסתיים מחקר ה-IMPROVE-IT, שהוא מחקר גדול שנבדקת בו ההשפעה של אזטימיב בהשוואה לפלצבו כתוספת לסימבסטטין, בקרב 18,000 נבדקים לאחר אירוע כלילי חד.(20) תוצאות מחקר זה יאפשרו לקבוע את מקום האזטימיב בטיפול להורדת כולסטרול.
סופחי חומצות מרה (רזינים)
הרזינים (כולסטיראמין, כולסטיפול) הן מהתרופות הוותיקות ביותר להורדת כולסטרול, ונמצאות בשימוש למעלה מחמישים שנה. תרופות אלה מפחיתות את ספיגת הכולסטרול מהמעי, באמצעות מניעת יצירת המיצלות הדרושות לשם כך.(21) במחקר ה-LRC-CPPT טופלו כ-3,800 נבדקים עם היפרכולסטרולמיה וללא מחלת לב איסכמית בכולסטיראמין או בפלצבו במשך למעלה משבע שנים. הטיפול בכולסטיראמין הביא לירידה של כ-11% בערכי ה-LDL-כולסטרול, ולירידה של 19% בתחלואה הקרדיו-וסקולרית.(22) מחקר זה בוצע עוד לפני עידן הסטטינים, ולכן אי אפשר לדעת אם יש תועלת בתוספת רזינים למטופלים המקבלים סטטינים. כמו כן, השימוש בתרופות אלה מוגבל, עקב שכיחות גבוהה של תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ועקב הצורך להפריד את נטילתן מנטילת תרופות אחרות, שהרזינים עלולים לספחן.(21)
ניאצין
גם ניאצין הוא תרופה ותיקה לטיפול בהיפרליפידמיה. תרופה זו מורידה את רמת ה-LDL-כולסטרול בכ-20%, אך מנגנון פעולתה טרם הובהר די צורכו.(23) במחקר ה-CDP הביא הטיפול בניאצין לירידה של כ-25% בתחלואה הקרדיו-וסקולרית, ובמעקב ארוך טווח הביא גם לירידה בתמותה.(24). מכיוון שניאצין גם מעלה את רמת ה-HDL-כולסטרול, מחקרים עדכניים יותר בדקו את התועלת שבהוספת ניאצין לסטטינים. מחקרים אלה לא הראו תועלת בתוספת ניאצין לחולים במחלת לב המטופלים בצורה אופטימלית בסטטינים.(25) עם זאת, אי אפשר להסיק ממחקרים אלה על התועלת שבמתן ניאצין למטופלים שלא הגיעו לערך המטרה עם טיפול בסטטינים.(26)
סיכום
בסדרת מאמרים זו סקרנו את ההוכחות לכך ש-LDL-כולסטרול הוא גורם ישיר לטרשת עורקים, את הדרך לקביעת ערכי מטרה של LDL-כולסטרול בהתאם למידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי ואת הדרכים לטיפול תרופתי ולא תרופתי בהיפרכולסטרולמיה. אין ספק שלטיפול מתאים ברמת הכולסטרול תרומה רבה בהקטנת התמותה ממחלות לב וכלי דם, שנצפתה בעשורים האחרונים בעולם המערבי בכלל, ובישראל בפרט.(27) עם זאת, מטופלים רבים עדיין אינם מצליחים להגיע לערכי המטרה, למרות הטיפולים הקיימים. תרופות חדשות הנמצאות בהליכי פיתוח מתקדמים, כוללות מעכבי CETP, מעכבי PCSK9, מעכבי MTP ומעכבי סינתזת ApoB,(28) ואם יסתבר שאף הן מורידות את הסיכון לתחלואה ולתמותה, ייתכן ששכיחות מחלות לב וכלי דם תרד עוד יותר.

טבלה מספר 1:
יעילות הסטטינים השונים בהורדת ערכי LDL-כולסטרול
רוזובסטטין
אטורבסטטין
סימבסטטין
פרבסטטין
% הורדת LDL-כולסטרול


10 mg
20 mg
30%

10 mg
20mg
40 mg
38%
5 mg
20 mg
40 mg
80mg
41%
10 mg
40 mg


47%
20 mg
80 mg


55%
40 mg



63%


ביבליוגרפיה
    •    NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation. 2002;106:3143
    •    Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2011;32:1769-818
    •    Endo, A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res. 1992;33:1569-1582
    •    Mabuchi H, Haba T, Tatami R, et al. Effect of an inhibitor of 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase on serum lipoproteins and ubiquinone-10 levels in patients with familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1981;305:478-482
    •    Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-89
    •    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81
    •    Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. Intolerance to Statins: Mechanisms and Management. Diabetes Care, accepted for publication
    •    Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. An Assessment of Statin Safety by Muscle Experts. Am J Cardiol. 2006;97(8A):69C–76C
    •    Lewis JH. Clinical Perspective: Statins and the Liver-Harmful or Helpful? Dig Dis Sci. 2012;57:1754-1763
    •    Athyros VG, Tziomalos K, Gossios T, et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study: a post hoc analysis. Lancet. 2010;376:1916-1922
    •    FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs. Accessed at: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm. Posted Feb 28, 2012
    •    Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: A collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. 2010;375:735-742
    •    Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet. 2012;380:565-71
    •    Cramer C, Haan MN, Galea S, et al. Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study. Neurology. 2008;71:344-350
    •    Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M, et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2010;74:956-964
    •    Wong ND, Chuang J, Wong K, et al. Residual Dyslipidemia Among United States Adults Treated With Lipid Modifying Therapy (Data from National Health and Nutrition Examination Survey 2009-2010). Am J Cardiol. 2013 Apr 30. doi:pii: S0002-9149(13)00902-8. 10.1016/j.amjcard.2013.03.041. [Epub ahead of print]
    •    Davis HR, Jr, Tershakovec AM, Tomassini JE, Musliner T. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011;22:467-478
    •    Phan BA, Dayspring TD, Toth PP. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:415-27
    •    Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377:2181-2192
    •    Califf RM, Lokhnygina Y, Cannon CP, et al. An update on the IMProved reduction of outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) design. Am Heart J. 2010;159:705-709
    •    Insull W Jr. Clinical utility of bile acid sequestrants in the treatment of dyslipidemia: a scientific review. South Med J. 2006;99:257-73
    •    Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. J Am Med Assoc. 1984;251:365-374
    •    Goldberg A, Alagona P Jr, Capuzzi DM, et al. Multiple-dose efficacy and safety of an extended-release form of niacin in the management of hyperlipidemia. Am J Cardiol. 2000;85:1100-5
    •    Canner PL, Berge KG, Wenger NK, et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol. 1986;8:1245-1255
    •    AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011;365:2255-67
    •    Maningat P, Breslow JL. Needed: pragmatic clinical trials for statin-intolerant patients. New Eng J Med. 2011;365(24):2250-1
    •    Laatikainen T, Critchley J, Vartiainen E, et al. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in Finland between 1982 and 1997. Am J Epidemiol. 2005;162(8):764-73
    •    Bell DA, Hooper AJ, Watts GF, Burnett JR. Mipomersen and other therapies for the treatment of severe familial hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:651-9
תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©