שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 177 > "חופשה טיפולית" (Drug Holiday): מושג חדש שנכנס לשגרת הטיפול באוסטיאופורוזיס
נובמבר 2013 November | גיליון מס' 177 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
אנדוקרינולוגיה ואוסטאופורוזיס
"חופשה טיפולית" (Drug Holiday): מושג חדש שנכנס לשגרת הטיפול באוסטיאופורוזיס


ד"ר אסנת תל לבנון, ד"ר פנינה רוטמן-פיקלני

הקדמה
מעטות הן המחלות הכרוניות שבהן אנו שוקלים להפסיק טיפול לאחר תקופת טיפול מסוימת, משום שלרוב האפקט המיטיב של התרופה נעלם תוך תקופה קצרה מהפסקת הטיפול. בשנים האחרונות למדנו שמחלת האוסטיאופורוזיס שונה, למרות שהיא מחלה כרונית, כיוון שאבני היסוד בטיפול בה הן תרופות מקבוצת הביספוספונטים, המיוחדות בכך שזמן השפעתן ארוך יותר מזמן נטילתן.
בשנים האחרונות התבססה התובנה שיעילותם המוכחת של הביספוספונטים היא בשלוש עד חמש השנים הראשונות של הטיפול, והתועלת הצפויה מהמשך הטיפול נשענת על הוכחות פחות מוצקות. נוסף על כך, עלתה המודעות לנזקים האפשריים מטיפול ארוך טווח, כגון נמק עצם הלסת ושברים בלתי טיפוסיים, שהם אמנם נדירים, ואפילו נדירים מאוד, אך קיימים. נזקים אלו עלולים להיות קשורים למינון או למשך מתן הביספוספונטים.
בחינה מדוקדקת זו של יעילות לעומת רעילות שינתה את אופן הטיפול בחולים עם אוסטיאופורוזיס: לא עוד טיפול ממושך למשך שנים ארוכות ורבות, ולעתים לכל החיים, אלא טיפול קצוב, דהיינו, טיפול הנמשך כמה שנים, אחר כך הטיפול מופסק למשך כמה שנים, וחוזר חלילה לפי הצורך.
במאמר זה נסקור את נושא ההפוגה בטיפול או ה"חופשה הטיפולית", למי היא מתאימה ולכמה זמן. נתאר מקרה הלקוח מחיי היומיום ונדון בהתלבטויות הטיפוליות שהוא מעלה. במקביל נדון במושג החופשה הטיפולית ונסקור את אפשרויות הטיפול השונות כשיש צורך לחדש את הטיפול.

תיאור מקרה
חולה בת 72, ברקע היפרלפידמיה, מטופלת בסימוביל. מנופאוזה בגיל 51, מתעמלת בקביעות כמה פעמים בשבוע, אוכלת מוצרי חלב, BMI=27, ללא שברים בעברה.
מזה שבע שנים מטופלת בביספוספונטים (בחמש השנים הראשונות באלנדרונאט ובשנתיים האחרונות ברזידרונאט), ומקפידה על הטיפול. צפיפות עצם: עמ"ש T Score=-2.7, ירך T Score=-2.5, ללא שינוי מבדיקת צפיפות עצם קודמת שביצעה לפני שנתיים.
בדיקות המעבדה תקינות, כולל תפקודי כליות, PTH, סידן, פוספט, פוספטזה אלקלית ותפקודי תריס. אפילו ויטמין D נמצא בתחום הנורמה, ברמה של 80 נמול לליטר. איסוף שתן לסידן תקין.
החולה שואלת אם עליה להמשיך את הטיפול התרופתי או שאפשר להפסיקו כעת.
מעטות הן המחלות הכרוניות שבהן אנו שוקלים להפסיק טיפול לאחר תקופת טיפול מסוימת, משום שלרוב האפקט המיטיב של התרופה נעלם תוך תקופה קצרה מהפסקת הטיפול. בשנים האחרונות למדנו שמחלת האוסטיאופורוזיס שונה, למרות שהיא מחלה כרונית, כיוון שאבני היסוד בטיפול בה הן תרופות מקבוצת הביספוספונטים, המיוחדות בכך שזמן השפעתן ארוך יותר מזמן נטילתן. הביספוספונטים בעלי אפקט צימוד (Affinity) גבוה לעצם. לאחר נטילתם הם מגיעים לעצם עם זרם הדם, נצמדים למשתית העצם (Matrix) ונשארים שם למשך שנים, גם לאחר מספר מחזורים רב של ספיגה ובניית עצם. כך שחולים שהפסיקו ליטול ביספוספונטים, יכולים להמשיך להיות חשופים לאפקט המיטיב שלהם ולתופעות הלוואי שלהם במשך כמה שנים נוספות, אך לא ידוע לכמה שנים.
עדויות על תופעות הלוואי, הנדירות אמנם, בשימוש ארוך טווח בביספוספונטים כגון שברים לא טיפוסיים ונמק עצם הלסת, גרמו לבחון מחדש מחקרים שנבדק בהם שימוש ארוך טווח בביספוספונטים ולשאול מתי ואם אפשר לקבוע רף שבו התועלת הצפויה מהמשך הטיפול בתרופה נמוך, ואינו מצדיק את הסיכון הנובע מהמשך השימוש בה.
מחקרי ליבה שונים (Core Studies) עם ביספוספונטים הראו יעילות משמעותית של כ-50% במניעת שברים אוסטיאופורוטיים במשך שלוש-ארבע השנים שבהן נמשך המחקר. שלושה מחקרי המשך, FLEX על אלנדרונאט, HORIZON על חומצה זולדרונית ו-MN-VERT על רזידרונאט, נמשכו גם מעבר לתקופה זו, ובדקו את יעילות התרופה לתקופה ארוכה יותר.(3,2,1)
מחקרי ה-FLEX וה-HORIZON חילקו את החולות שהשתתפו במחקר הראשוני וטופלו בביספוספונטים, לשתי זרועות, זרוע אחת המשיכה לקבל טיפול בביספוספונטים והשנייה טופלה בפלצבו. תוצאות שלושת מחקרי ההמשך היו דומות: צפיפות העצם בחולות שהמשיכו לקבל ביספוספונטים, גם בתקופה שבה המחקר הוארך, עלתה בעמוד השדרה והייתה יציבה בירך, ובחולות שקיבלו פלצבו בתקופה זו, צפיפות העצם עלתה בעמוד השדרה, אם כי פחות מאשר בקבוצת הטיפול, אבל בירך נראתה ירידה קלה, בעיקר בשנה-שנתיים הראשונות לאחר סיום הטיפול.
התוצאה המשמעותית יותר מבחינה קלינית הייתה השוואת השברים בין שתי זרועות הטיפול. ניתוח של מחקר ה-FLEX מצא כי שכיחות השברים האוסטיאופורוטיים הן של עמוד השדרה והן מחוץ לעמוד השדרה, הייתה דומה בין שתי זרועות הטיפול. שיעור השברים בחולות שקיבלו טיפול באלנדרונאט לעשר שנים עמד על 17.7%, ושיעור השברים בחולות שטופלו בתקופת ההארכה בפלצבו היה 16.9%. גם ניתוח של שלושת המחקרים יחד, שנעשה על ידי חוקרים מארגון הבקרה האמריקאי לתרופות, ה-FDA, וכלל 2,496 חולות שטופלו בביספוספונטים במסגרת מחקרי ההארכה, העלה תוצאות דומות. שיעור השברים בחולות שטופלו שש שנים ברציפות בביספוספונטים עמד על 9.3%–10.6%, ושיעור השברים בחולות שטופלו בתקופת ההארכה בפלצבו עמד על 8%–8.8%.(4)
הווה אומר, שיעילותם המוכחת של הביספוספונטים היא לשלוש עד חמש השנים הראשונות של הטיפול, והמשך הטיפול נשען על הוכחות פחות מוצקות לתועלת הצפויה ממנו. ניתוח חוזר זה של מחקרי ההארכה הראה כי הפסקה של ביספוספונטים יכולה להיעשות בביטחה בחלק מהחולים לאחר שלוש עד חמש שנות טיפול, לנוכח שיעור השברים הנמוך בשנים אלו.
מסקנות חותכות אלו שינו את אופן הטיפול בחולים עם אוסטיאופורוזיס, תוך הבנה שהטיפול התרופתי צריך להינתן מעתה ואילך בקוביות טיפול. לא עוד טיפול הניתן ברצף לכל החיים, אלא טיפול הנמשך כמה שנים, ולאחריהן הפסקת הטיפול למשך כמה שנים.
לצערנו אין עדיין מחקרים קליניים הבוחנים את משך זמן ההפוגה מטיפול בקבוצות החולים השונות ואת השפעת ההפסקה על תוצאים קליניים כגון שברים, ולכן כל החלטה צריכה להיות ייחודית ומותאמת למטופל תוך התחשבות בסיכון לשבר.
בינואר 2013 התפרסמו ב-American Journal of Medicine המלצות על חופשה טיפולית מביספוספונטים בהתאם לסיכון לשבר.(5) בהיעדר נתונים קליניים ההמלצות נחשבות "דעת מומחים בלבד", ומוצגות בטבלה מספר 1. צריך לזכור כי חופשה טיפולית לא נחשבת היעדר טיפול כלל, משום שביספוספונטים נשארים בעצם ופועלים את פעולתם למשך זמן נוסף בלתי ידוע. בכל מקרה על חופשה טיפולית להיחשב כזמנית בלבד, ויש לעקוב אחרי החולה ולחדש את הטיפול במקרה הצורך. נוסף על כך, חשוב להקפיד ליטול סידן וויטמין D במינונים המתאימים, להקפיד על פעילות גופנית ולהעריך את הסיכון לנפילות חוזרות.

טבלה מספר 1:
המלצות לחופשה טיפולית מביספוספונטים
הסיכון לשבר
המלצות
הערות
גבוה: שבר קודם של הירך או עמוד השדרה, T score<-2.5 בירך או שימוש נוכחי בסטרואידים
אין הצדקה לחופשה טיפולית
יש צורך בהערכה תקופתית להמשך הצורך בטיפול
בינוני: ללא שבר קודם של הירך או עמוד השדרה, T score>-2.5 בירך
יש לשקול חופשה טיפולית לאחר שלוש עד חמש שנות טיפול
החופשה הטיפולית צריכה להיות מותאמת לחולה ובהסכמתו, ולהיעשות תוך דיון על יתרונותיה ועל חסרונותיה
נמוך: החולה לא ענה על הקריטריונים להתחלת טיפול כשהתחיל בו
יש להפסיק את הטיפול
יש להעריך את החולה, ולהתחיל טיפול כשהוא עונה על הקריטריונים המתאימים להתחלת טיפול
מכיוון שחופשה טיפולית היא זמנית בלבד, עולה השאלה כיצד לעקוב אחר החולה בזמן זה ומתי יש לשקול לחדש את טיפול.
על פי הנחיות האיגוד האנדוקרינולוגי האמריקאי שפורסמו ב-2010, אורך ההפסקה יעמוד על שנה-שנתיים לפחות, ובזמן זה יש לעקוב אחרי החולה בעזרת בדיקת צפיפות עצם וסמנים של שחלוף עצם.(6) אם צפיפות העצם יורדת בשיעור משמעותי (גדול מ-5%), אם הסמנים עולים בשיעור משמעותי או שיש שבר אוסטיאופורוטי, יש לחדש את הטיפול.
הסמנים והשימוש בהם
בשנים האחרונות עקב קושי להסתמך על צפיפות העצם כמנבא יחיד, אמין והדיר לשיעור השברים ועקב אטיות התהליכים הקורים בעצם והשתקפותם בצפיפות העצם, פותחו שיטות מעבדתיות שונות למדידת סמני מטבוליזם של העצם. הסמנים (Bone Markers) הם חלבונים אנזימטיים ולא אנזימטיים, שמקורם מחלבוני פירוק של העצם, והם מסווגים בהתאם לתהליך המטבולי שהם מייצגים, ספיגת עצם או בניית עצם. הסמנים של ספיגת עצם הם תוצרים של פירוק קולגן או חלבוני מטריקס אחרים או אנזימים ייחודיים לתאי פירוק העצם, תאי האוסטאוקלסטים. הסמנים של בניית עצם הם חומרי ייצור קולגן או חלבונים הקשורים לתאים בוני העצם, תאי האוסטאובלסטים.
לצורך סטנדרטיזציה ויכולת השוואה, האגודה הבינלאומית לאוסטיאופורוזיס בחרה שני סמנים, Procollagen I N-Propeptide (PINP) לבניית עצם ו-C-Telopeptide of Type I Collagen (CTX) לספיגת עצם, שיהוו מרקרים להתייחסות במחקרים השונים, יימדדו בסטנדרטים בינלאומיים ויגדילו את הניסיון הבינלאומי ביישום התוצאות הנמדדות במחקר הקליני.(7)
התגובה של הסמן לטיפול תלויה בסוג הסמן ובסוג הטיפול התרופתי. טיפול אנטי-ספיגתי כמו ביספוספונטים יגרום לירידה במרקרים, בהתחלה תחול ירידה במרקרים של ספיגת העצם, ולאחר כארבעה שבועות במרקרים של בניית העצם. לעומת זאת, טיפול בפורטיאו יביא לעלייה במרקרים, בהתחלה נראה עלייה במרקרים של בניית העצם ובהמשך במרקרים של ספיגת העצם.(8)
לאיזה השינוי בערך המרקרים אנו יכולים לצפות תחת טיפול נגד אוסטיאופורוזיס?
תגובה משמעותית היא ירידה של 25% לפחות מערך הבסיס בטיפול נגד ספיגת עצם (ביספוספונטים, פרוליה), ועלייה של 25% לפחות בטיפול אנאבולי (פורטיאו). אם ערך הבסיס אינו ידוע, תגובה חיובית לטיפול נגד ספיגת עצם תהיה ירידה מתחת לערך הממוצע של נשים צעירות בריאות.(9)
יש לציין שכיום בדיקת המרקרים אינה נמצאת בסל הבריאות והיא מוצעת בתשלום בכמה בתי חולים.
תיאור מקרה (המשך):
הטיפול הופסק למשך שנתיים.
החולה חשה בטוב, ללא שבר חדש.
בצפיפות עצם:
עמ"ש T Score=-3 (ירידה של 10% מבדיקה קודמת);
ירך T Score=-2.7 (ירידה של 8% מבדיקה קודמת).
עקב הירידה המשמעותית בצפיפות העצם, הוחלט לחדש את הטיפול לחולה.

האפשרויות העומדות בפנינו בבואנו לחדש טיפול
1. ביספוספונטים פומיים (אקטונל, פוסאלן):
אופן מתן: פומי פעם בשבוע או פעם בחודש.
יתרונות: יעילות ידועה ומוכחת של 30%–50% בהפחתת שברי עמ"ש, ירך ושברים חוץ שדרתיים, טיפול מוכר ותופעות לוואי ידועות.
חסרונות: מכיוון שהטיפול נלקח בצורה פומית, ייתכן שהיענות לא תהיה מלאה, ודבר זה יפחית את יעילות הטיפול. נוסף על כך, בשימוש ארוך טווח הסיכוי לתופעות לוואי כמו שבר בלתי טיפוסי ונמק עצם הלסת עולה (אם כי הן עדיין תופעות לוואי נדירות). ככל הנראה הפסקה בטיפול לכמה שנים מפחיתה סיכון זה, אם כי אין סימוכין לכך ממחקרים קליניים, ולכן לא ידוע מה משך ההפסקה הנדרשת.
2. ביספוספונטים לווריד (אקלסטה):
אופן מתן: פעם בשנה בזריקה לווריד.
יתרונות: יעילות ידועה ומוכחת בהפחתת שברי עמ"ש, ירך ושברים חוץ שדרתיים. נוח ללקיחה, היענות ברורה וטובה.
חסרונות: דומים לחסרונות של ביספוספונטים פומיים. נוסף על כך, תופעות דמויות שפעת בימים הראשונים, במיוחד לאחר המתן הראשון, ופגיעה בתפקוד כלייתי, במיוחד במצבים של הזרקה מהירה, של תפקוד כליה בסיסי לקוי וכשהזריקה ניתנת תוך התייבשות.
3. פרוליה (Denosumab):
תרופה נגד ספיגת עצם העובדת כמעכבת של RANKL. תאים קדם אוסטאוקלסטים מתמיינים לאוסטאוקלסטים, בין השאר על ידי קישור של RANKL לרצפטור RANK על גבי התא הקדם אוסטאוקלסטי.
אופן מתן: פעמיים בשנה בזריקה תת עורית.
יתרונות: יעילות של כ-68% במניעת שברי עמוד שדרה, 40% במניעת שברי ירך ו-20% במניעת שברים אחרים. קלה ללקיחה, היענות טובה וברורה, פועלת כנגד ספיגת עצם במנגנון אחר מביספוספונטים ואינה מצטברת בעצם.
חסרונות: מכיוון שגם תרופה זו מדכאת את ספיגת העצם, שברים בלתי טיפוסיים ונמק של הלסת הן תופעות לוואי אפשריות, אולם הן נדירות ביותר. אין נתונים קליניים אם מתן פרוליה אחרי מתן ביספוספונטים גורם לעלייה בתופעות לוואי אלה ומהו משך ההפסקה הדרוש בין שני הטיפולים ואם בכלל יש צורך בהפסקה.
4. פרוטילוס (סטרונציום רנלט):
סטרונציום מאושרת בארץ ובאירופה, אך אינה מאושרת על ידי ה-FDA בארה"ב. מנגנון פעולתה אינו ברור לחלוטין, אך ייתכן שמעורב בו הכנסה של סטרונציום לתוך מבנה העצם במקום סידן. ככל הנראה התרופה גורמת לאפקט אנטי-רסורפטיבי, וייתכן שאפקט זה נוסף לאפקט אנאבולי.
אופן מתן: שתיית אבקה המומסת בכוס מים בכל יום.
יתרונות: מפחית את שיעור שברי עמוד השדרה בכ-40%, שברי ירך בכ-15% ושברים אחרים בכ-16%. נוסף על כך, התרופה עובדת במנגנון שונה מביספוספונטים, אינה נוגדת ספיגת עצם בלבד, וככל הנראה אינה כרוכה בעליית הסיכון לשברים בלתי טיפוסיים ולנמק של הלסת.
חסרונות: בשל תופעות לוואי טרומבואמבוליות ועלייה באירועים לבביים, איגוד התרופות האירופאי המליץ להימנע ממתן התרופה לחולים בעלי רקע של מחלת לב איסכמית, מחלת כלי דם פריפרית, היסטוריה של שבץ או יתר לחץ דם לא מאוזן.
5. פורטיאו (Teriparatide):
הטיפול היחידי באוסטיאופורוזיס כיום שמטרתו בניית עצם חדשה. התרופה גורמת לשפעול אוסטאובלסטים יותר מאוסטאוקלסטים, לעלייה בצפיפות העצם ולעלייה במרקרים של שחלוף העצם.
אופן מתן: זריקות תת עוריות בכל יום (למשך לא יותר משנתיים).
יתרונות: מפחית את הסיכון לשברי עמוד שדרה ב-65% ואת הסיכון לשברים אחרים ב-53%. זו התרופה היעילה ביותר כיום לטיפול באוסטיאופורוזיס, בונה עצם חדשה ומשקמת את המיקרו-ארכיטקטורה של העצם, ולא רק עוצרת את תהליך הספיגה.
חסרונות: לקיחה יומיומית, עלות גבוהה. הופעת אוסטיאוסרקומות בעכברים לאחר טיפול ממושך במנות גבוהות של פורטיאו הביאה לאיסור על מתן התרופה לחולים לאחר הקרנות לשלד, לחולים עם מחלת Paget, לחולים עם גרורות בעצמות, לחולים עם היפרקלצמיה ולחולים עם היסטוריה של ממאירות של השלד. לכן התרופה מותווית לחולים עם אוסטיאופורוזיס חמורה, לחולים שאינם מסוגלים לקחת כל טיפול אחר או לחולים שפיתחו שבר תוך טיפול אחר באוסטיאופורוזיס. יש לזכור שהבטיחות והיעילות של התרופה הוכחו לשנתיים בלבד, ולאחר תקופה זו יש לתת טיפול נגד ספיגת עצם, אחרת ייגרם איבוד מהיר ומשמעותי של מסת עצם.
באופן תיאורטי אפשר לטפל בחולה שתיארנו בכל התרופות שהזכרנו.
לדעתנו תרופת הבחירה במקרה זה היא פרוליה, ומדוע?
- יעילות – כל התרופות יעילות במניעת שברים
- רעילות – יש עדיפות לתרופה שאינה ממשפחת הביספוספונטים ואינה נשארת זמן רב בעצם
- נטילה – קלה ונוחה לשימוש
- תופעות לוואי – מיעוט תופעות לוואי יחסית לתרופות האחרות.
יש לציין כי אין גיבוי מחקרי להחלטה זו ואין נתונים על בטיחות ויעילות הטיפול המחודש לאחר חופשה טיפולית באוסטיאופורוזיס. לכן ייתכן שבחירה באחת התרופות האחרות, תהיה בחירה נכונה גם כן. כאשר מקבלים החלטה לחדש טיפול תרופתי לאחר חופשה טיפולית, יש להתאים את ההחלטה לחולה המסוים ולהתחשב בהעדפותיו, בסיכון לשבר ובתופעות הלוואי של התרופה המוצעת.
סיכום
חופשה טיפולית היא נושא שנכנס לאחרונה לשגרת הטיפול באוסטיאופורוזיס. לצערנו הנתונים המחקריים בנושא דלים, ולכן אינם מסייעים משמעותית בהחלטות הטיפוליות. רוב ההמלצות המופיעות בספרות הן דעת מומחים, ואינן מבוססות על נתונים קליניים מוצקים.
יש לשקול חופשה טיפולית בכל מטופל המקבל ביספוספונטים יותר משלוש שנים, על סמך התועלת הצפויה מהמשך הטיפול לעומת הסיכון שבו. עם זאת, יש לזכור כי חופשה טיפולית היא זמנית בלבד, ואת הצורך בחידוש טיפול יש להעריך על פי מצבו הקליני של החולה ועל פי בדיקת צפיפות עצם ובדיקת מרקרים בתקופות קבועות. כאשר צריך לחדש את הטיפול התרופתי, יש להחליט פרטנית איזה טיפול מתאים לכל חולה ולהתחשב בסיכון לשבר, בדרך לקיחת התרופה, בהעדפות החולה ובתופעות הלוואי הצפויות.
יש צורך ממשי במחקרים קליניים פרוספקטיביים מהימנים על יעילות ובטיחות הטיפול התרופתי החלופי לאחר חופשה טיפולית ולאחר כישלון טיפולי.

מסרים עיקריים
1. בכל מפגש עם חולים המטופלים בביספוספונטים יותר משלוש שנים, יש לשקול אם צריך להמשיך את הטיפול על פי התועלת הצפויה מהטיפול לעומת הנזק האפשרי
2. לאחר שמפסיקים את הטיפול, יש לנטר את המטופל על פי צפיפות עצם, הופעת שברים חדשים ובדיקת סמני עצם במידת האפשר
3. אין מחקרים קליניים או הנחיות קליניות על חידוש הטיפול התרופתי, על בטיחותו ועל יעילותו, ולכן יש להשתמש בשיפוט הקליני להתאמת תרופה למטופל.

References:
    •    Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296(24):2927-38
    •    Black DM, Reid IR, Boonen S, et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J BONE MINER Res. 2012;27(2):243-54
    •    Mellstr?m DD, S?rensen OH, Goemaere S, et al. Seven years of treatment with risedronate in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int. 2004;75(6):462-8
    •    Whitaker M, Guo J, Kehoe T, et al. Bisphosphonates for osteoporosis-where do we go from here? NEJM. 2012;366:2048-30
    •    McClung M, Harris ST, Miller PD, et al. Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. The American Journal of Medicine. 2013;126(1):13-20
    •    American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of postmenapausal osteoporosis. Endocr Pract. 2010;16(3):1-36
    •    Vasikaran S, Eastell R, Bruyere O, et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int. 2011;22:391-420
    •    Arlot M, Meunier PJ, Boivin G, et al. Differential effects of triparatide and alendronate on bone remodeling in postmenapausal women assessed by histomorphometric parameters. J Bone Miner Res. 2005;20:1244-1253
    •    Diez-perez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporosis Int. 2012;23:2769-2774



תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©