שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 165 > בצקת תורשתית ((Hereditary Angioedema: חידושים בתחום
October 2011 אוקטובר | גיליון מס' 165 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות כבד
בצקת תורשתית ((Hereditary Angioedema: חידושים בתחום


פרופ' שמואל קויתי

אנגיואדמה תורשתית (א"ת), או באנגלית (Hereditary Angioedema) HAE, היא מחלה נדירה המתבטאת בחסר או בתת-פעילות מלידה של האנזים? C1INH (C1-Esterase Inhibitor). רמה נמוכה או ירידה בפעילות האנזים גורמת להתקפים של בצקות באיברים שונים. המחלה נדירה ומספר החולים קטן יחסית, והיא נחשבת כמחלה יתומה (Orphan Disease).
אנגיואדמה תורשתית היא מחלה נדירה אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקודד לייצור: C1INH SERPING1, שמאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 11 (לוקוס 11q11-q13.1) (1). שכיחותה באוכלוסייה 1:10-50,000, ולכן ההערכה היא כי מספר החולים בישראל יכול להגיע ל-450. על פי הנתונים שקיימים במרכזים בארץ, מספר החולים המטופלים הוא בסביבות 250, כלומר פחות מההערכה הצפויה, מה שמצביע על כך שלא מעט מהחולים כלל לא מאובחנים.
המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים ובגברים, ללא קשר למוצא אתני. האבחנה מושהית במקרים רבים עד גיל 30-14 עקב חוסר מודעות של הציבור והרופאים, ומעריכים שהאיחור הממוצע באבחנה מגיע ל-21 שנה בממוצע. מספר לא מועט (14%) מהחולים אינם לוקים כלל בהתקפים. עד כה תוארו בגן SERPING1 238 מוטציות מסוגים שונים. יש לציין כי ב-30%-20% מהחולים מופיעות מוטציות עצמוניות (de novo), כך שהיעדר סיפור משפחתי של א"ת אינו שולל לחלוטין אפשרות של א"ת.

הביטוי הקליני של חסר זה
כאמור, הביטוי העיקרי של חסר באנזים זה הוא בצקות המופיעות באיברים שונים (3,2). אלה יכולים להיום בדרכי העיכול, פריפריות בעור, בדרכי הנשימה העליונות, כגון לרינקס. בדרכי העיכול תיגרם בצקת דופן מעי, ולכן גם כאבי בטן חזקים שיכולים להימשך עד שלושה ימים, הקאות ונוזל בחלל הפריטונאלי. בעור – ייגרמו בצקות קשות עם נפיחות חלקי גוף שונים, כגון: פנים או כפות ידיים. בדרכי הנשימה - בעיקר בלוע או בלרינקס ייגרמו בצקות עד כדי חסימה מסכנת חיים של דרכי הנשימה העליונות. בצקות אלו גורמות להפניית החולים לעתים קרובות לחדרי מיון ומדי פעם אף מסתיימות באינטובציות והנשמה. הסיכון למוות מחנק במהלך החיים ללא טיפול מתאים מגיע לשיעור של 33%-15%. נוסף על כך, ייתכנו תגובות נוספות, בחלקן מקדימות את הבצקת, כגון פריחות ועוד. תדירות התקפים אלו משתנה מחולה לחולה, וכפי שצוין, בלא מעט מהחולים החסר לא בא לידי ביטוי קליני.
על פי רוב, הגורם להתעוררות הבצקת לא ידוע, אך טראומה גופנית, כגון חבלה או ניתוח או טיפול שיניים יכולים להיות גורם מעורר. כמו כן, לעתים שימוש בגלולות יכול להיות הגורם מעורר הבצקות. בילדים עם החסר התכיפות והחומרה של ההתקפים קלה יחסית, דבר המצביע על מעורבות הורמונלית בהיווצרות הבצקת.

פעילות האנזים C1INH
האנזים C1INH חיוני לבקרה על כלי הדם ומשפיע על מערכת המשלים, הקרישה והפיברינוליזה. מעכב זה נקשר לליגנדים שונים:
FXIIa, C1q, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator.
חסר או אי פעילות של האנזים גורם להפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים, מערכת הקרישה והפיברינוליזה. הפעלת קינינוגן עם משקל מולקולרי גבוה ((HMW בפלזמה גורמת לעלייה ברמת ברדיקינין (Bradykinin) ברקמות ובדם (6-4). מתווך זה גורם להרחבת כלי דם והגברת חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. ברדיקינין פועל באמצעות קולטנים ייחודים בכלי הדם, וחסימתם היא אחד האמצעים החדישים לטיפול בהתקפי א"ת. קיימים שני קולטנים, BR1 וכן BR2, ורק השני מעורב בהיווצרות הבצקת.

האבחנה של בצקת על בסיס האנזים C1INH
בדיקות המעבדה הן הבסיס לאבחנה של המחלה. אצל מרבית החולים רמת C4 בנסיוב ירודה מאוד בעת התקף ובין ההתקפים (מתחת 30% מהרמה התקינה). כמו כן, נמדדת רמה נמוכה של Antigenic C1INH C1-Esterase Inhibitor)) או תפקוד ירוד שלו בבדיקת Functional C1INH. ידועים מספר סוגים:
1. HAE Type I (כ-85% מהחולים) - נובע מחסר כמותי של C1INH. יש לציין כי האלל התקין מייצר רק 30%-25% מהרמה בדם, כך שרמת המעכב היא פחות מ-50% מהרמה הצפויה.
2. HAE Type II (כ-15% מהחולים) - רמת C1INH תקינה, אך פעילות המעכב לקויה. בבדיקות המעבדה יימצא C4 ירוד, רמה תקינה של C1INH ורמה נמוכה של פעילות האנזים.
3. III Type אנגיואדמה תלוית הורמונים - תוארה לאחרונה בעיקר אצל נשים בעקבות טיפול הורמונלי. כאן רמות המשלים והמעכב (אנטיגני ותפקודי) הן תקינות. אין עדיין סמן ביוכימי ייחודי למחלה. בכשליש נמצאו מוטציות לגורם הקרישה Factor XII.
4. אנגיואדמה נרכשת - תסמונת נדירה אצל חולים עם ממאירות לימפטית (בעיקר לימפומה מסוג B) וגאמופתיות חד-שבטיות או במחלות אוטואימוניות.

הטיפול בבצקת תורשתית
הטיפול במצבי בצקת עקב חסר באנזים C1INH נחלק לשניים (17-7):
1. טיפול מניעתי
טיפולים אלה עומדים לרשותנו כבר שנים רבות ומהווים עדיין את הטיפול העיקרי שמטרתו למנוע התקפים. כאן יש לרשותנו את האנדרוגנים הסינתטיים, כגון דנזול (בארץ) וסטנזולול.
אלה תכשירים הניתנים במינונים שונים בהתאם לחומרה ולתגובת החולה לטיפול. הטיפול מעלה את רמת האנזים, אך לא מביאם לערכים תקינים. לחומרים אלו תופעות לוואי בהיותם הורמונים: שיעור יתר, צרידות, בניית שרירים ועוד, אך מובן שהבעיה קיימת בעיקר בנשים שכן אצלן הוא יכול לגרום לשיעור, שינוי בקול והפרעות במחזור.
תכשיר זה יכול לגרום לגידולים שפירים או אף ממאירים של הכבד, ולכן טיפול בו דורש מעקב אחר תפקודי הכבד וכן ביצוע US כבדי.
תכשירים מניעתיים נוספים: הקסקפרון (חומצה טרנקסמית) (קיים בארץ) וחומצה אפסילון אמינו-קפרואית. אלה תכשירים מעכבי פיברינוליזה ופועלים על ידי עיכוב הפלזמין ועל ידי כך גורמים לעיכוב יצירת הברדיקינין. פעילותם חלשה יחסית, ולכן אינם מצויים בשימוש, מלבד בילדים שבהם לא ניתן לתת הורמונים אנדרוגניים. חשוב להדגיש כי דנזול לא יעיל בזמן התקף חריף של בצקת, וכך גם שאר הטיפולים שהוזכרו, אם כי הקסקפרון ניתן בזמן התקף אך שוב ביעילות מוגבלת מאוד.
2. טיפול במצבים חריפים
עד לפני מספר שנים הטיפול היחיד שעמד לרשות הרופא והחולה היה פלזמה טרייה, נוסף על טיפולים מקלים אחרים (הידרציה טובה, אנלגטיקה, תכשירים נוגדי הקאות ועוד).
קיים ויכוח אם אכן לפלזמה תועלת כלשהי, ואף יש הטוענים כי היא יכולה להגביר בצקת זו. לכן, כיום היא ניתנת רק במצבים שבהם אין לחולה או למוסד שאליו הגיע החולה, טיפול יעיל יותר. בשנים האחרונות נחקרו ואושרו טיפולים חדשניים שהוכיחו את יעילותם בזמן התקף חריף. התכשיר הראשון המצוי בארץ ומצוי אף בסל התרופות, ואף לאחרונה אושר לשימוש עצמי על ידי הזרקתו על ידי החולה לדופן הבטן, הוא תכשיר הבולם את פעילות הברדיקינין על הקולטן הספציפי לו.
תכשיר זה, כאמור, נחקר רבות ומצוי בשימוש בארץ ובעולם. הוא ידוע בשם Icatibant, או בשמו המסחרי Firazyr. התכשיר אושר לשימוש מגיל 18 שנים ואילך, אך נערכים עתה בעולם ניסויים לבדיקת יעילותו בילדים.
הזרקת תכשיר זה מביאה להקלה כמעט מיידית בסימפטומים. על פי רוב, ניתן להסתפק במתן זריקה אחת כזו (30מ"ג) אך בכ-10% מהחולים קיים צורך לחזור על מתן הזריקה. מלבד נפיחות מקומית קלה, לא תוארו תופעות לוואי לתכשיר זה. אין ספק כי השימוש בתכשיר זה מאפשר לחולה הסובל מחסר זה להיות נייד עם יכולת לטפל בעצמו ללא הזדקקות לחדרי מיון ואשפוזים חוזרים.
טיפול נוסף הרשום בארץ אך לא מצוי בסל הבריאות הוא תרכיז הומני של C1INH המיוצר על ידי חברת Berinert. תרכיז זה מצוי בשימוש באירופה כבר יותר מ-30 שנה, והוא ניתן בזמן התקף חריף או לפני טיפול כירורגי מתוכנן. כמו כן, הוא ניתן לילדים ולנשים בהיריון הסובלים מהתקפים חריפים. המינון המומלץ הוא 20-10 יחידות לק"ג למנת טיפול. שיפור בסימפטומים ניתן לראות כבר תוך כחצי שעה, ונדיר שחולים מזדקקים לטיפול חוזר. גם לתכשיר זה לא ידוע על תופעות לוואי, אם כי ייתכנו תגובות אלרגיות לאחר הזרקה חוזרת. קיימים תרכיזים נוספים, כגון: Cinryze שהוא גם ממקור הומני, אך לא רשום בארץ. תכשיר זה גם עבר תהליך סינון מיוחד ((Nano filtering ואושר לשימוש על ידי ה-FDA.
 Ecallantide(DX88, Dyax) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein). מיוצר בהנדסה גנטית. השלים ניסויים קליניים וכבר מצוי בשימוש בארה"ב מגיל 16 שנים ומעלה. תוארו תגובות אלרגיות לתכשיר זה. לא זמין עדיין לשימוש בארץ.
טיפולים אחרים שיש לציין (לא יעילים דיים)
מעכבי פיברינוליזה (Hexacapron Tranexamic Acid): מעכב אנזימים במערכת הפיברינוליזה. משערים שבא"ת הם פועלים על ידי מניעת יצירת פלזמין, אשר מגביר יצירת ברדיקינין בפלסמה. הקסאקפרון קיים כתכשיר פומי או פראנטרלי (IV ,IM).
תכשירים אלו ניתנים הן כטיפול מניעה (כגון לילדים) והן בזמן התקף חריף. יש לציין כי יעילותו קטנה ביותר. התכשיר עלול לגרום לכאבים ולכיווץ שרירים, לעלייה באנזימי שריר, רבדומיוליזיס, חולשה, סחרחורת, כאבי בטן, בחילות. מומלץ לבדוק את קרקעית העין ואת תפקודי הכבד מדי שנה.
תכשירים שעדיין מצויים בשלבי מחקר מתקדמים
Rhucin הואC1INH  רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית, ומופק מחלב של ארנבות טרנסגניות שהוטמע בהן גן אנושי המקודד ליצירת C1INH. טיפול זה גם הוכיח את יעילותו בניסויים השונים שבוצעו. גם כאן תוארו תגובות אלרגיות.
יש לציין כי כל התכשירים שנבדקו בשנים האחרונות נבדקו גם במסגרת ניסויים קליניים במרכזים הגדולים בארץ.

סיכום ומסקנות
אנגיואדמה תורשתית היא אומנם מחלה תורשתית נדירה, מחלה יתומה? ((Orfan Disease, אך מהווה אתגר טיפולי רב.
בשנים האחרונות, עם ההעמקה בהבנת הפתוגנזה של מחלה זו, הושקע מאמץ אדיר בפיתוח תכשירים יעילים לסיוע לחולה הסובל. התוצאה היא תכשירים יעילים מאוד, והראשון המצוי בשימוש בארץ הוא ה-Icatibant, תכשיר שהחולה יכול ורשאי להזריק בעצמו לדופן בטנו, ולהביא להקלה כמעט מיידית בבצקת שממנה הוא סובל. כאמור, קיימים מספר תכשירים נוספים שייתכן שייכנסו בעתיד הקרוב לשימוש, כך שניתן להתאים טיפולים אלו לחולים הסובלים מבצקות. עדיין לא קיימים פתרונות טובים לילדים ולנשים בהיריון הסובלים מהתקפים של בצקת. כמו כן, לא נמצא טיפול תרופתי יעיל משולל תופעות לוואי שניתן לתת לכלל הסובלים, כולל לילדים ולנשים.

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©