שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ISRAELI Journal of Targeted Therapy - גליון מס' > אתגרים בטיפול ביולוגי מונחה מטרה - הטרוגניות של גידולים
דצמבר 2012 December | גיליון מס' .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

אתגרים בטיפול ביולוגי מונחה מטרה - הטרוגניות של גידולים


ד”ר עינת שחם-שמואלי

בשנים האחרונות אנו עדים לשילובן של התרופות הביולוגיות מונחות המטרה במחלות רבות, ממאירות ושאינן ממאירות. בטיפול האנטי סרטני תרופות אלה הצטרפו לטיפול הקלאסי הכימותרפי, הקרינתי וההורמונלי. בעבר סברנו כי גידול סרטני מאופיין רק בתכונתם של התאים להתחלק ללא הרף, ולכן התרופות הכימותרפיות הקלאסיות נועדו לפגוע במנגנון החלוקה של מנגנוני פעולה שונים. כיום אנו יודעים כי מלבד סוגי גידול נדירים, ברוב המקרים החלק הארי של תאי הגידול אינם נמצאים כלל בתהליך חלוקה בכל זמן נתון. עוד למדנו כי לתא סרטני יש תכונות רבות נוספות המאפיינות אותו מלבד חלוקה בלתי מבוקרת: אי ציות והתחמקות ממנגנוני מוות תא מתוכנן (אפופטוזיס); ייצור עצמי של גורמי גדילה; עידוד יצירת כלי דם חדשים (אנגיוגנזה); יכולת פלישה לרקמות ושליחה גרורות; פיתוח עמידות לתרופות ועוד. הבנת המסלולים המשתתפים ומניעים את כל התכונות הללו הביא לזיהוי מטרות המפתח לאורך מסלולים אלה. התרופות מונחות המטרה, כשמן כן הן, מיועדות לעיכוב ספציפי של חלבונים, אנזימים וקולטנים לאורך המסלולים השונים הפעילים בתהליך הממאירות וגורמים להעצמתו.

ההתלהבות שבה התקבלו התרופות מונחות המטרה, מתפוגגת עם ההכרה שלמרות התקוות שנתלו בהן, לעת עתה, אין ביכולתן לרפא גידולים סולידיים בשלבים מתקדמים. הציפייה כי נוכל לסווג ולאפיין את המסלולים בכל סוג של גידול באמצעות ביופסיה פשוטה, ולהתאים את התרופה באופן מהיר ומדויק לכל חולה, אינה מתממשת במלואה. אם בעבר אופיין כל גידול באמצעות מורפולוגיה היסטופתולוגית בלבד, הרי שהיום ניעזר גם בצביעות אימונוהיסטוכימיות לקיום אנטיגנים וחלבונים שונים, לצורך אפיון מדויק יותר של הגידול. גם כאשר זיהינו את מקור הגידול (למשל סרטן ריאה) ואת וסוגו (למשל סרטן ריאה שאינו מסוג תאים קטנים – Non Small Cell Lung Carcinoma), עדיין קיימים תת-סוגים ותת-אוכלוסיות של גידולים שמהלכם ותגובתם לטיפולים שונה (למשל Non Small Cell Lung Adenocarcinoma with EGFR Mutation, שהוא גידול בעל סיכוי טוב לתגובה למעכבי טירוזין קינאז).

היה מי שאמר "הדברים הם די פשוטים, כל עוד אינך מנסה להבינם". הדבר נכון שבעתיים בנוגע להבנה של גידול סרטני. כשם שנוכחנו כי הגידול הסרטני אינו "סתם" צבר תאים המתחלק ללא הפסקה, כך אנו למדים כי אין מסלול יחיד המניע ומשפעל את התהליך הסרטני. יתרה מזאת, אנו נוכחים כי הגידול הסרטני הטרוגני בכמה רמות.

הטרוגניות פנימית של גידול

במאמר מאלף של גרלינגר וחבריו שפורסם ב-NEJM במרץ 2012, הצליחו המחברים להראות עד כמה הטרוגנית רקמת הגידול. במאמר נבחנו רקמות גידול של ארבעה חולי סרטן כליה. בשיטות מתקדמות ומעמיקות נבדק קיום מוטציות בגידול הראשוני ובגרורות. החוקרים השוו בין דגימות שנלקחו מאזורים שונים של אותו גוש גידולי ראשוני ובין דגימות שנלקחו מהגידול הראשוני לבין גרורותיו (ציור 1). כמו כן נלקחו ביופסיות לפני מתן טיפול מונחה מטרה (Everolimus) ואחריו. ממצאיהם היו לא פחות ממדהימים:

- ביופסיה יחידה גילתה בממוצע 70 מוטציות שונות

- נמצאו מוטציות שכיחות, מוטציות משותפות לכל הגידולים הראשוניים, מוטציות משותפות לגרורות ומוטציות ייחודיות (ציור 2)

- בכל ביופסיה הודגמו רק 55% מסך המוטציות שהכיל הגידול

- רק שליש מהמוטציות נמצאו בכל האזורים של הגידול הראשוני, כלומר ביופסיה יחידה אינה מייצגת את כל ספקטרום המוטציות בגידול

- 60% מהמוטציות לא היו זהות בביופסיה שלפני הטיפול לביופסיה שאחריו

- לאחר הטיפול הופיעו תת-קבוצות של תאי גידול, שלא סביר שהתפתחו מתאי הגידול המקוריים שהיו לפני הטיפול (החוקרים הגיעו למסקנה זו מכיוון שתת-הקבוצה החדשה לא הכילה מספר רב של מוטציות שהיו קיימות בגידול הראשוני. לא סביר שחל תיקון של מספר כה גדול של מוטציות, סביר יותר שהופיעה תת-קבוצה חדשה לגמרי של תאי גידול)

- אותו גן (SETD2) הראה 3 מוטציות שונות בגידול הראשוני ובגרורות

- כאשר בדקו "חתימה גנטית" של הגידול (פנל של 110 גנים שהוכרו כמנבאים סוג גידול A או סוג גידול B בעלי פרוגנוזה שונה), נמצאה בגרורות ובאזור אחד בגידול הראשוני חתימה B, ואילו בשאר אזורי הגידול הראשוני נמצאה חתימה A. מכאן שתוצאת בדיקת "חתימה גנטית" עשויה להשתנות, אם היא מבוצעת מהגידול הראשוני או מהגרורות, ואף עלולה להשתנות לפי האזור שממנו נלקחה הביופסיה בתוך הגידול הראשוני עצמו

- כאשר נבדק מסלול העברת הסיגנל דרך חלבון mTOR (מסלול חשוב בגידולי כליה, שחלק מהטיפולים מונחי המטרה מכוונים כנגדו), בחלק מהביופסיות הופיעה מוטציה בחלבון ובחלק לא. המוטציה הייתה קרובה לאזור האקטיבציה, וייתכן שיש לה השפעה על פעילותו או על עיכובו

- רק ארבע מתוך שלושים הביופסיות של כל ארבעת החולים הראו שינויים אלליים זהים (בכרומוזומים 3p, 10q, 5q, 6q).

עבודה זו מוכיחה עד כמה הטרוגנית רקמת הגידול. היא מציבה אתגר בפענוח בדיקות גנטיות כאלה ואחרות הנלקחות מביופסיה יחידה, ומציבה בפני האונקולוגים אתגר של ממש להמשך. העבודה מוכיחה כי אין להסתמך על דגימה מאזור יחיד בגידול שנלקחה בנקודת זמן יחידה, כדי להסיק על אופיו ועל מהותו של הגידול כולו ושל גרורותיו. עוד מבהירה העבודה מדוע כה קשה לאתר את הסמנים שינבאו אם תהיה תגובה לטיפול מונחה מטרה כזה או אחר או לא תהיה.

אמנם הרפואה המותאמת אישית היא בגדר "מטרה נעה" קשה להשגה, אך לא הכול בגדר חדשות רעות. נראה כי הרעיון של גן/חלבון יחיד המוביל לטיפול יחיד הוא פשטני מדי, אך למדנו להבין כי יש להתרכז בשינויים הגנטיים הנמצאים בשורש תהליך ההתממארות, הם מתרחשים מוקדם בגידול הראשוני ונשמרים לאורך אבולציית הגידול (למשל מוטציה בגן VHL בסרטן כליה ומוטציה בחלבון KRAS בסרטן מעי גס). נוסף על כך, למרות שלגידול יש יכולת אדירה לפתח מנגנוני עמידות על ידי הפעלת גנים או השתקתם, יש גנים הנמצאים בעמדות מפתח או בעמדות המשותפות לכמה מסלולים והם הגנים המשמעותיים לצורך השגת אפקט טיפולי.

 

ביבליוגרפיה

1. Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, Larkin J, Endesfelder D, Gronroos E, Martinez P, Matthews N, Stewart A, Tarpey P, Varela I, Phillimore B, Begum S, McDonald NQ, Butler A, Jones D, Raine K, Latimer C, Santos CR, Nohadani M, Eklund AC, Spencer-Dene B, Clark G, Pickering L, Stamp G, Gore M, Szallasi Z, Downward J, Futreal PA, Swanton C. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©