שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
לקביעת פגישה וירטואלית עם נציג, לחצו כאן
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ISRAELI Journal ADHD - גליון מס' 1 > ואפילפסיה בגיל הילדות: שכיחות, יחסי גומלין וטיפול ADHD
ISRAELI Journal ADHD
אוקטובר 2012 October | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

ואפילפסיה בגיל הילדות: שכיחות, יחסי גומלין וטיפול ADHD


MD ד”ר הדסה גולדברג-שטרן ,MD פרופ' אבינועם שופר ,MD ד”ר רמי קאופמן

תקציר

כ-20% מהילדים עם אפילפסיה לוקים בהפרעת קשב וריכוז והיפראקטיביות Attention Deficit Hyperactivity Disorder ((ADHD. זאת לעומת 7%-3% מהילדים באוכלוסייה הכללית.

כמה מנגנונים הוצעו כגורם לשכיחות גבוהה זו: נטייה גנטית משותפת, הפרעה בוויסות המערכת הנוירואדרנרגית, התפרצויות אפילפטיות קליניות וסאב-קליניות, השפעות לוואי של טיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות וגורמים פסיכו-סוציאליים.

במקביל נמצא כי בילדים עם ADHD יש שכיחות גבוהה מהרגיל של הפרעות אלקטרו-אנצפלוגרפיות (30.1%-5.6% לעומת 3.5%) וסיכון עד פי 2 ללקות באפילפסיה.

עם זאת, על פי המידע הקיים, אין הצדקה והתוויה לביצוע בדיקת EEG בילדים עם ADHD בהעדר תסמינים קליניים נוספים או כשגרה לפני תחילת טיפול ב-Methylphenydate (MPH).

יעילות הטיפול ב-MPH (ריטלין) זהה בילדים עם ADHD מבודד ובילדים עם ADHD ואפילפסיה (77%-70%).

הטיפול ב-MPH נחשב לבטוח בילדים עם אפילפסיה מרוסנת. לעומת זאת הדיווחים המעטים הקיימים להחמרה בפרכוסים בילדים עם אפילפסיה,שאינה מרוסנת בעת טיפול ב-MPH, מעוררים דאגה ומצדיקים המשך מחקר מעמיק.

 

מילות מפתח: ADHD, אפילפסיה, MPH – Methylphenydat

 

הקדמה

ADHD ואפילפסיה הן מהסיבות השכיחות ביותר לפנייה לנוירולוג ילדים, והימצאותן של שתי האבחנות יחדיו מהווה אתגר טיפולי. חששות רבים עלו עד כה לגבי ההשפעות השליליות של תרופות אנטי-אפילפטיות על התפקוד האקדמי והחברתי, וכן הובעה דאגה שהחשיפה לסטימולנטים עלולה להחמיר התקפים אצל חולי אפילפסיה.

סקירה זו מתייחסת לשכיחות, ליחסי הגומלין ולגישה הקלינית המומלצת במצבי תחלואה של אפילפסיה ו-ADHD. זאת כדי לסייע לקלינאי להשיג מטרה טיפולית של הפחתת תסמיני האפילפסיה תוך עידוד מרבי של התפתחות, למידה, תפקוד חברתי ואיכות חיים בילדים החולים.

 

הגדרות ושכיחות

תסמונת ADHD מאופיינת בליקוי קשב, אימפולסיביות ותנועתיות יתר הגורמים להפרעה תפקודית במגוון תחומי פעילויות החיים. האבחנה היא קלינית ולפי הDSM-IV- מאושרת כאשר קיימים 6 מתוך 9 תסמיני ליקוי קשב או תנועתיות יתר / אימפולסיביות, למשך כ-6 חדשים או יותר שהופיעו לפני גיל 7 שנים.

השכיחות של ADHD היא כ-7&-5% מהאוכלוסייה הכללית. ( 1,2)

הבסיס הנוירו-ביולוגי של ADHD עדיין לא ידוע במלואו. תשומת לב המחקרית ממוקדת באזורים הדורזו- לטרליים של הקורטקס הפרה-פרונטלי, הידוע כמעורב בתפקודי ארגון, תכנון, זיכרון, עבודה וקשב, ובאזור האורביטלי של האונה הפרונטלית, המעורב בתפקודים הקשורים לתגובות חברתיות ובשליטה על דחפים. מחקרים שנעשו על מבנה המוח בחולי ADHD באמצעותCT או MRI הדגימו נפחים קטנים יותר בקורטקס הפרונטלי, הצרבלום ומבנים סובקורטיקליים בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת. (3) Casttelanos ועמיתיו (4) הראו בעבודות מעקב ממושכות שבדקו שינוי בנפחי המוח מילדות לגיל הבגרות, שכל ההשפעות הגנטיות והסביבתיות המוקדמות על ההתפתחות המוחית ב-ADHD הן קבועות, אינן פרוגרסיביות ואינן קשורות לטיפול בתרופות סטימולנטיות. עבודות נוספות שעסקו בהדמיה תפקודית של המוח בחולי ADHD הראו תפקוד מופחת באזור הדורזלי של ה- Anterior Cingulateבזמן מטלות הדורשות שליטה אינהיביטורית. (5)

כל הממצאים הנ"ל חוברים יחד לתפיסה שב-ADHD קיים ליקוי במעגלים הנוירולוגיים המחברים בין הקורטקס באזור הפרה-פרונטלי לCaudate nucleus-, ל-Putamen ול-Globus Pallidus, שתפקידם ליצור היזון חוזר לקורטקס לוויסות התנהגות. (6)

המסלולים הפרונטו-סובקורטיקליים עשירים בקטכולאמינים. אחד המודלים המקובלים יותר של ADHD מציע כי תרופות המשמשות לטיפול בתסמיני הליבה של ADHD מגבירות ההשפעה המעכבת של הפעילות הפרונטו-קורטיקלית על המבנים הסובקורטיקליים באמצעות תיקון חוסר איזון במערכת הדופאמינרגית והנוירו-אדרנרגית. (7,8)

מחקרים שנעשו באמצעות הדמיה הראו שגם למוחון וגם לקורפוס קלוזום יש תפקיד בפתופיזיולוגיה של ADHD. המוחון תורם באופן משמעותי לתפקוד הקוגנטיבי, ככל הנראה באמצעות מסלולים קורטיקו-צרבלריים המערבים את הפונס והטלמוס. הקורפוס קלוזום מחבר בין אזורים הומוטיפיים בין שתי ההמיספרות של הצרברום. וריאציות בגודל הקלוזום עלולות לגרום להפחתה בתקשורת בין ההמיספרות ועל ידי כך לגרום לסימפטומים התנהגותיים וקוגניטיביים של ADHD. (6,9)

אפילפסיה מאופיינת על ידי פרכוסים חוזרים ללא גורם מעורר (Unprovoked Seizures) בדפוס ייחודי, הנגרמים על ידי התפרצויות של פעילות חשמלית מוחית בלתי נשלטת ופתאומית. מאפייניה הקליניים של האפילפסיה תלויים באזורים המוחיים הספציפיים המעורבים ובאופן הפיזור החשמלי. אפילפסיה מחולקת לשתי חלוקות קליניקו-אנצפלוגרפיות אפילפסיה מוקדית ואפילפסיה כללית. תדירות הפרכוסים נעה בין כמה אירועים מבודדים למשך כל החיים ועד כמה פעמים ביום. אפילפסיה מאובחנת ב-1%-0.5% מהאוכלוסייה הכללית. (10,11)

השכיחות קשורה לגיל וגבוהה יחסית בילדים ובזקנים ונמוכה יחסית בבני 40-20. (10,11)

 

שכיחות ADHD בילדים עם אפילפסיה ושל אפילפסיה ו/או הימצאות הפרעה ב-EEG בילדים עם ADHD

מספר לא מבוטל של ילדים חולי אפילפסיה מציגים בעיות התנהגות ולקויות קשב ולפחות ל-20% יש מאפיינים קליניים של ADHD. ( 12(Dunn ואח' מצאו ב-38% מ-175 ילדים, שאובחנו עם אפילפסיה לפחות 6 חודשים טרם המחקר, שילוב של תסמיני ADHD. שכיחות זו הייתה גבוהה באופן משמעותי מזו של ADHD באוכלוסייה הכללית. (13)

Tovia ואח' (14) דיווחו כי ב-61 מתוך 196 (31%) ילדים עם Benign Epilepsy of Childhood with Centro temporal spikes נמצאו תסמינים של ADHD.

Braakman ואח' (15) סקרו את הספרות המתייחסת לסיבוכים הקוגניטיביים וההתנהגותיים של (Frontal Lobe Epilepsy) FLE וסיכמו כי FLE היא במרבית המקרים מצב קריפטוגני המשפיע על טווח רחב של תפקודים, דרגות החומרה ואיכויות החסרים הקוגניטיביים מגוונות מאוד אך הליקויים בקשב ובתפקודים הניהוליים הם מהשכיחים ביותר, כמו כן דווח כי הפרעת ההתנהגות השכיחה ביותר ב-FLE היא ADHD.

Bennet-Back (16) ועמיתיה דיווחו כי מתוך 40 ילדים עם אפילפסיה שפירה של גיל הילדות ל-28 (70%) אובחנו תסמיני ADHD .לעומת זאת בקבוצת הביקורת שכללה 12 מאחיהם ל-16.7% בלבד אובחן ADHD (P< 0.03).

שיעור גבוה של ממצאים אנצפלוגרפיים פתולוגיים נמצא בקרב ילדים עם ,ADHD עם טווח רחב שנע מ-6.1% מ-476 ילדים (17) עד 30.1% מ- 176 ילדים, (18)

זאת עקב הבדלים מתודולוגיים. שיעור הממצאים בקבוצות הביקורת של ילדים ללא ADHD היה 3.5% מ-3276 ילדים. (17)

לילדים עם ADHD היה גם שיעור גבוה יותר מהמצופה של זיזים רולנדיים בתרשימי

EEG (5.6% לעומת 2.4% בקרב ילדים מקבוצת הביקורת ללא ADHD). (19) בעקבות כך כמה חוקרים הציעו כי לכל ילד עם חשד ל-ADHD יש לבצע תרשים EEG, ללא קשר להימצאות או העדר קליניקה של פרכוסים. (20) אולם, הם לא התייחסו לשאלה אם יש צורך במתן טיפול אנטי-אפילפטי לילדים עם זיזים רולנדיים ב-EEG ללא קליניקה של פרכוסים.

באחרונה Cohen ועמיתיה (21) ניתחו נתונים שנאספו ממאגרי מידע ממוחשבים על 284,419 ילדים בני 13-6 בישראל. בעבודה זו נמצא כי לילדים עם ADHD יש סיכון של כמעט פי 2 ללקות באפילפסיה לעומת ילדים ללא ADHD.

על פי סקירת הספרות וניסיוננו מומלץ לבצע EEG רק בילדים עם חשד לפרכוסים קליניים או כאשר ניתוקים (Absences) ופרכוסים מוקדיים חלקיים (Complex Partial Seizures) הם חלק מהאבחנה המבדלת של ליקוי קשב. לעומת זאת איננו סבורים שיש הכרח לבצע EEG כשגרה בכל ילד בריא עםADHD לפני תחילת טיפול ב-MPH.

 

הסיבות לתחלואה נלווית של ADHD עם אפילפסיה

מחקרים אחדים הציעו הסברים לתופעה של הופעה משותפת באותו חולה של ADHD ואפילפסיה:

1. יחסים נסיבתיים בלתי תלויים: מחלת האפילפסיה ותסמונת ADHD שתיהן שכיחות בגיל הילדות ולכן לא בלתי צפוי למצוא את שתיהן יחדיו באחוז גבוה מהנבדקים.

2. יחסים נסיבתיים תלויים: ל-ADHD ולאפילפסיה יכולים להיות גורמים משותפים כדלקמן:

א. גורם תורשתי: שני המצבים יכולים להיות קשורים בנטייה גנטית משותפת.

(13,22-24)

ב. גורמים ביוכימיים: לעכברים עם נטייה גנטית לאפילפסיה נמצאו רמות נמוכות של קטכולאמינים באזורים שונים במוח. כמו כן תועדו רמות נמוכות של קטכולאמינים בשתן בזמן ביצוע מבחנים נוירו-קוגניטיביים בילדים עם .ADHD שני הממצאים הנ"ל הובילו להנחה שליקוי במערכת האדרנרגית עלול לגרום הן לאפילפסיה הן ל-ADHD. (25-28)

ג. אינטראקציה של גורמים גנטיים וסביבתיים עלולה לגרום לשרשרת של שינויים מוחיים, המשפיעים על ה-,Plasticity Apoptosis ו-Neurogenesis ועקב כך לגרום לשינויים התנהגותיים וקוגניטיביים לפני הופעת הפרכוסים. (29)

3. יחסים של סיבה ותוצאה ישירה. יש הסוברים שההתקפים האפילפטיים עצמם עלולים לגרום להפרעת קשב או להחמיר ADHD.Austin ואח' (30) הראו שכיחות מוגברת של ADHD בילדים עם אפילפסיה לעומת באחיהם הבריאים, דבר היכול להצביע כי ליקוי נוירולוגי כלשהו מונח ביסוד שתי ההפרעות. אך כאשר חילקו את קבוצת הילדים עם האפילפסיה לשתי תת-קבוצות על פי משך הזמן מתחילת הופעת הפרכוסים, נמצא ששיעור ה-ADHD היה 15.8% בקרב הילדים שבהם ההתקפים החלו מוקדם לעומת 8.1% באלה שההתקפים החלו רק לאחרונה. שיעור ה-ADHD בקרב אחיהם ללא אפילפסיה היה 3.1% בלבד. תוצאות אלו חיזקו ההשערה שההתקפים האפילפטיים או ההתקפים הסאב-קליניים הם כשלעצמם בעלי תפקיד משמעותי בהתפתחות או בהחמרת ADHD. תוצאות אלו נתמכו על ידי ממצאי Marston ואח'. (31)

Kleen ואח' (32) מצאו שינויים בעובי ובתפקוד הקורטקס הפרה-פרונטלי בחולדות שעברו השריית הפרעה פרכוסית עם Flurothyl 75 תוך 10-1 ימים מלידתם, דבר התואם ומסביר שכיחות גבוהה של תחלואה נלווית ושינויים התנהגותיים בעקבות פרכוסים המופיעים בגיל צעיר מאוד.

השאלה האם ירידה בפעילות האפילפטית משפרת את ההסתמנות של תסמונת ADHD לא נבדקה באופן ישיר. עם זאתMurphy ו-Bunhamׁ(33) מצאו שדיאטה קטוגנית מורידה פעלתנות יתר אצל חולדות (Lon Evan Rats). אחרים הראו שטיפול אינטנסיבי לנירמול התפרקויות אפילפטיות מתמשכות של זיז-גל אטי בזמן שינה (Ellectrical Status Epilepticus in Slow Wave Sleep) Eses יכול לשפר תפקוד קוגניטיבי ותפקוד שפתי. (34) Yonekawa ואח' (35) בדקו השפעת ניתוח Corpus Callosotomy(C.C) אצל ילדים עם אפילפסיה קשה לריסון עם drop-attacks או head noddings. נמצא שתפקודי הקשב והדירוג הכולל של שאלון CBCL השתפרו בחולים שבהם ה-EEG הפוסט-ניתוחי השתפר. המחברים סיכמו כי נוסף לשיפור בתדירות ובעוצמת הפרכוסים ניתוח ה-C.C הביא לשיפור בתפקודי הקשב בעקבות שיפור ב-EEG.

Bakke ואח' (36) הראו שטיפול ב-Levetiracetam שניתן ל-35 ילדים עם אבחנה של ADHD, שנמצאו להם גם התפרצויות אפילפטיפורמיות בשנתNon-REM , הביא לירידה של יותר מ-50% באינדקס הזיזים ב-63%. מתוך אלה ל-13 ילדים -59% נמצא שיפור במדדי ההתנהגות .

אך יש להדגיש כי טיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות עלול גם לעורר הפרעת קשב וריכוז והפרעות התנהגות, אך קשה להוכיח זאת בקשר ישיר עקב השפעת התסמונות האפילפטיות עצמן על התפקודים הנוירולוגיים הגבוהים.

William ואח' (37) טענו, כי אין קשר בין טיפול בתרופות אנטי-אפילפטיות לטווח קצר ל- ADHDאך Aldenkamp ועמיתיו (38) שמו לב לשיפור בתפקוד הפסיכו-מוטורי לאחר הפסקת טיפול אנטי-אפילפטי. אף שרוב המחקרים דיווחו על העדר השפעה שלילית על תפקודים קוגניטיביים במרבית התרופות האנטי-אפילפטיות, מלבד Phenobarbital,Benzodiazepine ו-Topiramate. (,4039(התמונה עדיין נותרה מעורפלת וללא מסקנה חד-משמעית.

ההשפעה האפשרית של גורמים פסיכו-סוציאליים על התחלואה הנלווית של אפילפסיה נחקרה על ידי Barkley. (41) המחקר הראה שגורמים פסיכו-סוציאליים אינם מהווים גורם מרכזי להתפתחות של ADHD בילדים עם אפילפסיה, אולם הם בהחלט יכולים להשפיע על חומרת ההפרעה. Ostroom ואח' (42) הראו, שילדים עם אפילפסיה הפגינו תגובות פסיכו-מוטוריות אטיות יותר, כאשר חשו דחויים מבחינה חברתית, או, כאשר הוריהם חשו שתפקודם ההורי לקוי.

יש לציין כי בכמה מקרים של Absence epilepsy, הניתוקים התכופים יכולים לחקות מצב של ליקוי קשב וילדים חולים עלולים בטעות להיות מאובחנים כלוקים ב-ADD. אפשר להבדיל בין שני המצבים באמצעות אנמנזה מפורטת של התסמינים, השריית התקף על ידי מבחן היפר-ונטילציה ועל ידי מציאת התפרקויות כלליות של זיז-גל אטי בתדר של 3 הרץ ב- EEG האופייניות ל-Absence.

 

המנגנונים ב-ADHD מבודד וב-ADHD כתחלואה נלווית לאפילפסיה

האפשרות כי מנגנונים אחרים ושונים גורמים ל-ADHD הוצעה כאשר נצפו הבדלים בגוון המאפיינים הקליניים של ההפרעה בין ילדים עם אפילפסיה לכאלה ללא אפילפסיה.

באפילפסיה ההפרעה השכיחה והבולטת ביותר היא ADHD- Inattentive type. בעוד בקרב ילדים ללא אפילפסיה ההפרעה השכיחה היאCombined type ADHD. (29)

במחקר של Dunn ואח' (13) מתוך 66 ילדים עם אפילפסיה ו-ADHD (מתוך 175 ילדים עם אפילפסיה) ל-42 הייתה הפרעת קשב וריכוז שבעיקרה Inattentive type ל-20 הייתה הפרעה מסוגCombined type ול-4 הייתה הפרעה מסוגImpulsive type (לפי הקריטריונים של DSM-IV). יתרה מכך היחס בין בנים לבנות היה נמוך יחסית בילדים עם ADHD ואפילפסיה (32% ל-44%) לעומת ילדים עם ADHD בלבד (9% ל-3.3%.( (43) כמו כן יש לציין באותו מחקר העדר שכיחות גבוהה של מוקדים אפילפטיים פרונטליים בהשוואה למוקדים צנטרליים או טמפורליים בילדים עם אפילפסיה ו ADHD-בניגוד למצופה לפי הממצאים ההדמיתיים של Castellanos, (44) שהראו ש-ADHD נוטה להופיע עם תפקוד לקוי של האונה הפרונטלית. אף על פיות ששני המחקרים השתמשו בשיטות אבחנתיות שונות, ההבדל בתוצאות יכול לרמז שהפרעות הקשב מערבות מסלולים נוירולוגיים שונים בנוכחות ובהעדר אפילפסיה.

קרוב לוודאי שב-ADHD המבודד קיים ליקוי במסלולים המקשרים בין האזור הפרה-פרונטלי לסטריאטום ( 13) בעוד באפילפסיה ייתכן שהמנגנונים לליקוי קשב קשורים להתפרצויות חשמליות חוזרות ושימוש בתרופות אנטי-אפילפטיות שיכולות לגרום יחד או לחוד לליקוי תפקודי באזורים שונים של מערכת העצבים המרכזית ועל ידי כך לגרום להפרעת קשב וריכוז עם וללא פעלתנות יתר.

Dunn ואח' (13,43) ניסו להתחקות אחר המאפיינים הקליניים של ADHD במתאם לתסמונות אפילפטיות שונות. הם אבחנו ADHD Combined type ל-20% מ-28 ילדים עם פרכוסים טונים-קלוניים כלליים (GTCS) ול-14% מ-28 ילדים עם Absence. אולם עקב המדגם הקטן, לא ניתן היה להסיק מסקנות.

כפי שהוזכר קודם לכן Holtman ועמיתיו (19) מצאו זיזים רולנדיים ב-EG באחוז גבוה ודיספרופורציוני - 5.6% (27/483) בקרב ילדים עם ADHD. לאותם ילדים היו יותר מאפיינים של היפראקטיביות ואימפולסיביות לעומת ילדים ללא הממצאים הנ"ל ב-EEG, זאת נוסף לאחוז גבוה יותר של פרכוסים (1/27 או 37% לעומת 0% בשאר הילדים). המחבר העלה אפשרות כי זיזים רולנדיים משרים הופעה מוקדמת יותר של ADHD או שמחמירים את המהלך של ADHD.

 

 

הטיפול ב-ADHD בילדים עם אפילפסיה

מלבד ההשפעה האפשרית של תרופות אנטי-אפילפטיות על תפקודים קוגניטיביים עולה השאלה האם תרופות סטימולנטיות ובייחוד MPH, המשמשות לטיפול ב-ADHD עלולות להשרות אפילפסיה חדשה, להחמיר אפילפסיה קיימת או להוריד את הסף להופעת פרכוסים בילדים עם אפילפסיה או עם הפרעות ב-EEG?

שאלות נוספות מתייחסות לאפשרות של תגובות בין-תרופתיות בין MPH לתרופות אנטי-אפילפטיות והשינוי האפשרי ביעילות של MPH במצבים של ADHD כתחלואה נלווית לאפילפסיה.

ל-MPH פעילות הדומה לזו של אמפטמינים במערכת העצבים המרכזית. (45)

אין עדות ברורה בספרות התומכת או מצביעה על האפשרות ש-MPH משרה או מחמירה אפילפסיה אם כי פרכוסים חדשים או החמרה בפרכוסים יכולים להוות מהלך טבעי של המחלה האפילפטית ו-MPH עלולה לגרום לירידה במספר שעות השינה, וכך בעקיפין לגרום להורדת סף הפרכוס. MPH משפיעה על ה-Reuptake של Noradrenaline ושלDopamine אך אין לה השפעה ידועה על נוירוטרנסמיטורים כגון GABA, גלוטמט וחומצה אספרטית או על תעלות נתרן וסידן הקשורות לפתופיזיולוגיה של אפילפסיה. דווח כיMPH נמצא באינטראקציה עם כמה תרופות אנטי-אפילפטיות ( Phenobarbital ,Primidon Phenytoin ו-Ethosuximide) באופן עקיף באמצעות האטת המטבוליזם שלהן. (22) אך הדיווחים הראו כי מתן של MPH למשך 10 שבועות לילדים שטופלו בתרופות אנטי-אפילפטיות לא החמיר את מצבם הקליני או ממצאיהם ב-EEG . (46)

פרופ' ורדה גרוס צור (12) עקבה אחר 30 ילדים עם אפילפסיה שטופלו ב-MPH למשך 4 חודשים. 25 היו אסימפטומטיים בתחילה ונותרו אסימפטומטיים למשך כל המחקר. מתוך 5 ילדים עם אפילפסיה פעילה, ל-3 נמצאה עלייה בתדירות הפרכוסים. המחברת הסיקה מכך שהשימוש ב-MPH בטוח במקרי אפילפסיה עם פרכוסים הנמצאים בשליטה אך המליצה לנקוט זהירות בילדים עם פרכוסים פעילים שאינם בשליטה, זאת למרות העובדה שהם מטופלים בתרופות אנטי-אפילפטיות.

Gucuyener ואח' (47) טיפלו ב-MPH בקבוצת ילדים ומתבגרים עם פרכוסים אפילפטיים ובקבוצה של ילדים ללא אפילפסיה אך עם התפרצויות אפילפטיפורמיות ב-EEG. לא נצפתה החמרה בתדירות הפרכוסים או הופעה של פרכוסים חדשים. יתרה מכך במקרים אחדים הממצאים ב-EEG אף השתפרו או התנרמלו. התוצאות הנ"ל תאמו לממצאים שפורסמו על ידי Clarke ועמיתיו. (48)

Hemmer ואח' (49) ניתחו ממצאי EEG ב-234 ילדים שטופלו עם MPH ל-ADHD. פרכוסים הופיעו ב-10% מהילדים עם EEG אפילפטיפורמי (3/30) וב-16.7% מהילדים עם זיזים רולנדיים. זאת לעומת 0.6% מהילדים ללא EEG אפילפטיפורמי.

המחבר הסיק ש-EEG אפילפטיפורמי מנבא הופעת פרכוסים, אך הסיכון לא בהכרח נובע מטיפול ב-MPH. עבודות רטרוספקטיביות אחרות הראו השפעות חיוביות של MPH על אפילפסיה בילדים עם לקויות קשב כתחלואה נלווית. למשל,Wroblewski ואח' (50) דיווחו על ירידה בתדירות הפרכוסים בילדים עם אפילפסיה שהופיעה לאחר חבלת ראש, שקיבלו MPH, ו-McBride ואח' דיווחו על העדר שינוי במהלך האפילפסיה במעקב של 4 שנים ב-20 ילדים עם אפילפסיה וב-3 ילדים עם ממצאים אפילפטיפורמיים ב-EEG שקיבלו טיפול ב-MPH. (51)

בהתייחס ליעילות של MPH בהפחתת הסימפטומים של ADHD בילדים עם האבחנה הדואלית של של אפילפסיה ו-ADHD גרוס צור ועמיתיה (12) דיווחו כי MPH הביא לשיפור בתפקוד ב-70% מהילדים בהתאם לדיווח ההורים, וכן על פי תוצאות של בדיקות ממוחשבות – CPT (Continuous Performance Test).

Gucuyener ואח' (47) הראו שטיפול ב-MPH הביא להפחתה בתסמיני הADHD- בדרגות שונות ב-77% מהחולים ולהעדר שינוי ב-15%. מתשעת החולים שבהם נצפתה החמרה (8%) ל-6 היו פרכוסים פעילים. (47)

Gonzales-Heydrich ואח' (52) בדקו 27 ילדים בני 17-6 עם אפילפסיה שטופלו ב-OROS-MPH (Concerta), וחוו לפחות פרכוס אחד ב-5 השנים טרם המחקר אך לא חוו פרכוסים לפחות כחודש אחד וטופלו בלפחות תרופה אנטי-אפילפטית אחת. כולם טופלו ב-OROS-MPH במינון מקסימלי של 2 מ"ג/ק"ג ליום או פלצבו. הטיפול ב-MPH-OROS הביא לשיפור בתסמיני ה-ADHD ללא תופעות לוואי. פרכוסים הופיעו בשני משתתפים: לאחד מהם היו שני פרכוסים בזמן טיפול ב-OROS-MPH 36mg ופרכוס אחד בזמן טיפול בפלצבו 54 מ"ג. לשני היה פרכוס אחד בזמן שקיבל פלצבו 54 מ"ג. הסתכלות נוספת על הנתונים הראתה כי הפרכוסים שהופיעו בזמן טיפול ב-MPH הופיעו מוקדם יותר מאשר בטיפול בפלצבו, אולם המספרים היו קטנים מדי לאנליזה סטטיסטית. (53)

Koneski ואח' (54) עקבו אחר 24 ילדים בני 16-7 עם אפילפסיה, שטופלו

ב-MPH למשך 6 חודשים. לכולם היו לפחות שני פרכוסים במשך 6 החודשים שקדמו למחקר ואבחנה של ADHD לפי הקריטריונים של DSM-IV. ב-70.8% היה שיפור בתסמיני ה-ADHD וב-22 חולים 91.6% לא הייתה כל החמרה בתדירות הפרכוסים.

מסיכום מכלול העבודות הנ"ל עולה כי אין אפשרות להסיק מסקנה חד-משמעית בהתייחס לסיכון לפתח פרכוסים עקב טיפול ב-MPH, זאת לאור המדגמים הקטנים ובסיס תדירות פרכוסים נמוך אצל המשתתפים. אין ספק שהמחקרים בעתיד יצטרכו לכלול חולים עם התקפים בשליטה טובה פחות, העשויים להיות מושפעים יותר מהטיפול ב-MPH. הדבר יאפשר לחזק את יכולת המחקרים לגלות שינוי בתדירות הפרכוסים. הכללה של מדגמים גדולים יותר תחזק את היכולת לזהות ירידה בסף הפרכוסים. כמו כן חולים עם פרכוסים כלליים או מוקדיים צריכים להיבדק בנפרד מפני שתגובתם ל-MPH עשויה להיות שונה.

יש תרופות מלבד MPH עשויות לעזור לטיפול ב-ADHD ומצדיקות מחקר נוסף. קיימים מחקרים גלויים עלAmphetamines ,Atomoxetine ו-Modafanil אך הדרך שבה הן משפיעות על חולים ב-ADHD ואפילפסיה לא ברורה. (55) Atomoxetine היא תרופה חדשה יחסית, מעכבת ספציפית של ה-Reuptake של נוראפינפרין ללא אפיניות למנגנונים של טרנספורט או לרצפטורים אחרים. בהתבסס על הכימיה והפרמקולוגיה שלה אין סיבה לחשוד שתרופה זו היא אפילפטוגנית. Wernicke ואח' (56) מצאו ש-Atomoxetine אינה קשורה לעלייה בתדירות פרכוסים בחולי ADHD.

היות שהצטברו מקרים של ילדים עםADHD ואפילפסיה אשר טופלו בGuanfacine ו-Clonidine, (55) נכון יהיה לצרף סדרות מיצגות של מקרים אלה על מנת לקבוע אם קיימת הצדקה לבצע מחקרים מבוקרים ונרחבים על התרופות הנ"ל.

 

מסקנות

  • לאור השיעור הגבוה יחסית שלADHD בקרב ילדים עם אפילפסיה, קיים צורך בהערכה נרחבת של הגישה הטיפולית למקרים אלה, הנושא הופך למורכב עוד יותר לנוכח האפשרות שהמנגנונים האחראיים ל-ADHD בילדים עם אפילפסיה שונים מאלה שבילדים עם ADHD בלבד.

  • בגישה מעשית, התסמינים של ADHD בילדים עם אפילפסיה עשויים להשתפר על ידי שליטה טובה יותר בפרכוסים בעזרת הפחתת פולי-תרפיה, רישום תרופות במינון הנמוך ביותר ההכרחי ובחירת תרופות אנטי- אפילפטיות בעלות פוטנציאל נמוך עד כמה שאפשר להשפעות לוואי על התפקוד הקוגניטיבי וההתנהגותי .

  • טיפול פרמקולוגי כחלק מגישה ביו-פסיכו-סוציאלית לADHD- יכול לעודד למידה ותפקוד חברתי והתנהגותי טובים יותר. על בסיס הנתונים הקיימים היום, אפשר לומר שMPH- יעילה באותה מידה בילדים עם ADHD מבודד ובילדים עםADHD ואפילפסיה בהתייחס לשיפור תסמינים התנהגותיים ותפקודי קשב.

  • התרופה MPH אינה משפיעה לרעה על תדירות הפרכוסים בילדים עם אפילפסיה, זאת בתנאי שהם מאוזנים היטב על ידי תרופות אנטי-אפילפטיות.

אף שאין התוויות נגד מוחלטות לטיפול בסטימולנטים בילדים עם אפילפסיה, יש בהחלט מקום לנקוט אמצעי זהירות במקרים של ילדים עם פרכוסים פעילים שאינם מרוסנים או במקרים של הימצאות ממצאים פתולוגיים ב-EEG טרם התחלת טיפול אנטי-אפילפטי. במקרים אלה מומלץ ראשית להגיע לריסון תרופתי של ההתקפים התכופים לפני תחילת טיפול ב-MPH וניטור צמוד של המצב הקליני והאלקטרו-גרפי לאחר התחלת הטיפול.

  • במצבים של ילדים בריאים עם ADHDאין התוויה לבצע בדיקת EEG כשגרה לפני התחלת טיפול ב-MPH.

  • לנוכח מגבלות המחקרים שנעשו עד כה, מומלץ כי המחקרים העתידיים יהיו בעלי מדגמים גדולים יותר ויכללו חולים עם תדירות פרכוסים גבוהה כדי לחזק המסקנות לגבי בטיחות הטיפול ב-MPH במקרים של אפילפסיה בצורותיה השונות ובספקטרום רחב של חומרה.

 

 

 

References

1. Rappley MD. Attention deficit hyperactivity disorder. N Engl J Med 2005; 352:165-173.

2. Polanczyk G, de Lima MS, Horta BL, et al. The worldwide prevalence of ADHD: a systemic review and metaregression analysis. Am J Psychiatry 2007; 164:942-948.

3. Seidman LJ, Valera EM, Makris N. Structural brain imaging of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005; 57:1263–1272.

4. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, et al. Developmental trajectories of brain volume abnormalities in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. JAMA 2002; 288:1740–1748.

5. Bush G, Valera EM, Seidman LJ. Functional neuroimaging of attention-deficit/hyperactivity disorder: a review and suggested future directions. Biol Psychiatry 2005; 57:1273–1284.

6. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986; 9:357–381.

7. Zametkin AJ, Rapoport JL. Noradrenergic hypothesis of attention deficit disorder with hyperactivity: a critical review. In: Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress. New York: Raven Press, 1987; 837–842.

8. Pliszka SR. Comorbidity of attention-deficit/hyperactivity disorder with psychiatric disorder: an overview. J Clin Psychiatry 1998; 59:50–58. 9. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, et al. Cerebellum in attention-deficit hyperactivity disorder: a morphometric MRI study. Neurology 1998; 50:1087–1093.

10. Bauman RJ. Classification and population studies of epilepsy. In: Anderson VA, ed. Genetic Basis of the Epilepsies. New York: Raven Press, 1982; 11-20.

11. Goodbridge DMG, Shorvon SD. Epileptic seizures in a population of 6000. I. Demography, diagnosis and classification and role of the hospital services. Br Med J 1983; 287:641-645.

12. Gross-Tsur V, Manor O, van der Meere J, et al. Epilepsy and attention deficit hyperactivity disorder: Is methylphenidate safe and effective? J Pediatr 1997; 130:670-674.

13. Dunn DW, Austin JK, Harezlak J, Ambrosius WT. ADHD and epilepsy in childhood. Dev Med Child Neurol 2003; 45:50–54.

14. Tovia E, Goldberg-Stern H, Ben Zeev B, et al. The prevalence of atypical presentations and comorbidities of benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsia. 2011 Aug; 52(8):1483-8.

15. Braakman HM, Vaessen MJ, Hofman PA, et al. Cognitive and behavioral complications of frontal lobe epilepsy in children: a review of the literature. Epilepsia. 2011 May; 52(5):849-56.

16. Bennett-Back O, Keren A, Zelnik N. Attention-deficit hyperactivity disorder in children with benign epilepsy and their siblings. Pediatr Neurol. 2011 Mar;44(3):187-92.

17. Richer LP, Shevell MI, Rosenblatt BR.Epileptiform abnormalities in children with attention-deficit-hyperactivity disorder. Pediatr Neurol 2002; 26:125–129.

18. Hughes JR, Deleo AJ, Melyn MA. The electroencephalogram in attention deficit-hyperactivity disorder: emphasis on epileptiform discharges. Epilepsy Behav 2000;1: 271–277.

19. Holtmann M, Becker K, Kentner-Figura B, Schmidt MH. Increased frequency of rolandic spikes in ADHD children. Epilepsia 2004; 44:1241-1244.

20. Becker K , Sinzig JK, Holtmann M. Attention deficits and subclinical epileptiform discharges: are EEG diagnostics in ADHD, optional or essential? Dev Med Child Neurol 2004;46: 431–432.

21. Cohen R, Senecky Y, Shuper A, et al. Prevalence of Epilepsy and Attention-Deficit Hyperactivity (ADHD) Disorder: A Population-Based Study. J Child Neurol. 2012 May 1. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22550087.

22. Tan M, Appleton R. Attention deficit and hyperactivity disorder, methylphenidate and epilepsy.Arch Dis Child 2005;90:57-59.

23. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC: APA Press, 1994.

24. Weinberg WA, Harper CR, Schraufnagel CD, Brumback RA. Attention deficit and hyperactivity disorder: A disease or a symptom complex? J Pediatr 1997; 130:665-669.

25. Hesdorffer DC, Ludvigsson P, Olafsson E, et al. ADHD as a risk factor for incident unprovoked seizures and epilepsy in children. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:731-736.

26. Weinshenker D, Szot P. The role of catecholamines in seizure susceptibility. New results using genetically engineered mice. Pharmacol Ther 2002; 94(3):213-233.

27. Dailey JW, Mishra PK, Ko KH, et al. Noradrenergic abnormalities in the central nervous system of seizure-naïve genetically epilepsy-prone rats. Epilepsia 1991; 32:168-173.

28. Anderson GM, Dover MA, Yang BP, et al. Adrenomedullary function during cognitive testing in attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:635-643.

29. Hermann B, Jones J, Dabbs , et al.The frequency, complication and aetiology of ADHD in new onset paediatric epilepsy.Brain 2007;12:3135-3148.

30. Austin JK, Harezlak J, Dunn DW, et al. Behavior problems in children before first recognized seizures. Pediatrics 2001;107:115–122.

31. Marston D, Besag F, Binnie CD, Fowler M. Effects of transitory cognitive impairment on psychosocial functioning of children with epilepsy: a herapeutic trial. Dev Med Child Neurol 1993; 35:574–581.

32. Kleen JK, Sesqué A, Wu EX, et al. Early-life seizures produce lasting alterations in the structure and function of the prefrontal cortex. Epilepsy Behav. 2011 Oct;22(2):214-9. 27.

33. Murphy P, Burnham WM. The ketogenic diet causes a reversible decrease in activity level in Long-Evans rats. Exp Neurol 2006 Sep; 201(1):84-89.

34. Lerman P, Lerman-Sagie T , Kivity S. Effect of early corticosteroid therapy for Landau Kleffner syndrome.Dev Med Child Neurol 1991; 33:257-260.

35. Yonekawa T, Nakagawa E, Takeshita E, et al. Effect of corpus callosotomy on attention deficit and behavioral problems in pediatric patients with intractable epilepsy. Epilepsy Behav. 2011 Dec;22(4):697-704.

36. Bakke KA, Larsson PG, Eriksson AS, et al. Levetiracetam reduces the frequency of interictal epileptiform discharges during NREM sleep in children with ADHD. Eur J Paediatr Neurol. 2011 Nov; 15(6):532-8.

37. Williams J, Bates S, Griebel ML, et al. Does short-term antiepileptic drug treatment in children result in cognitive or behavioral changes? Epilepsia 1998; 39:1064–1069.

38. Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G, et al.Withdrawal of antiepileptic medication in children. Effects on cognitive function. The Multicenter Holmfrid Study. Neurology 1993; 43:41–50.

39. Bourgeois BFD.Antiepileptic drugs, learning and behavior in childhood epilepsy. Epilepsia 1998; 39:913–921.

40. Martin R, Kuzniecky R, Ho S, et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 2000; 52:321–327.

41. Barkley RA. Attention Deficit Hyperactivity Disorder, 2nd ed. New York: Guilford Press, 1998; 175–176.

42. Oostrom KJ, Schouten A, Kruitwagen CLJ, et al. Attention deficits are not characteristic of schoolchildren with newly diagnosed idiopathic or cryptogenic epilepsy. Epilepsia 2002; 43: 301–310.

43. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. The Ontario child health study: prevalence of attention deficit disorder with hyperactivity. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30:219–230.

44. Castellanos FX. Neuroimaging studies of ADHD. In: Solanto MV, Arnsten AFT, Castellanos FX, eds. Stimulant Drugs and ADHD. New York: Oxford University Press, 2001; 243–258.

45. Stein MA, Blondis TA. Methylphenidate dosing: twice daily versus three times daily. Pediatrics 1996; 98: 748-756.

46. Feldman H , Crumrine P, Handen BL, Alvin R, Teodori J. Methylphenidate in children with seizures and attention deficit disorder. Am J Dis Child 1989; 143:1081–1086.

47. Gucuyener K , Erdemoglu K, Senol S, et al. Use of methylphenidate for attention-deficit hyperactivity disorder in patients with epilepsy or electroencephalographic abnormalities. J Child Neurol 2003; 18:109–112.

48. Clarke AR, Barry RJ, Bond D, et al. Effects of stimulant medications on the EEG of children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Psychopharmacology 2002; 164:277–278.

49. Hemmer SA, Pasternak JF, Zecker SG, Trommer BL. Stimulant therapy and seizure risk in children with ADHD. Pediatr Neurol 2001; 24:99–102.

50. Wroblewski BA, Leary JM, Phelan AM, et al. Methylphenidate and seizure frequency in brain-injured patients with seizure disorders. J Clin Psychiatry 1992; 53:86–89.

51. McBride MC, Wang DD, Torres CF. Methylphenidate in therapeutic doses does not lower seizure threshold. Ann Neurol 1986; 20:428.

52. Gonzales- Heydrich J, Hsin O, Hickory M et al. Comparisons of response to stimulant preparations in pediatric epilepsy. Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004, Washington, DC

53. Baptista-Neto L, Dodds A, Rao S et al. An expert opinion on methylphenidate treatment for attention deficit hyperactivity

disorder in pediatric patients with epilepsy. Expert Opin Investig

Drugs 2008; 17:77-84.

54. Koneski JA, Casella EB, Agertt F, et al Ferreira MG. Efficacy and safety of methylphenidate in treating ADHD symptoms in children and adolescents with uncontrolled seizures: a Brazilian sample study and literature review. Epilepsy Behav. 2011 Jul;21(3):228-32. Epub 2011 Apr 27. Review.

55. Torres AR, Whitney J, and Gonzalez-Heydrich J. Attention-deficit/hyperactivity disorder in pediatric patients with epilepsy: review of pharmacological treatment. Epilepsy Behav 2008:12; 217-233.

56. Wernicke JF, Holdrige KC, Jin L, et al. Seizure risk in patients with attention deficit hyperactivity disorder treated with

atomoxetine Dev Med Child Neurol .2007; 49:498-502.


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©