שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Family Practice - גליון מס' 179 > הגישה של רופא המשפחה לטיפול בכבד שומני
פברואר 2014 February | גיליון מס' 179 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות כבד
הגישה של רופא המשפחה לטיפול בכבד שומני


ד"ר חני ישועה

הקדמה

לעתים קרובות אנו נדרשים כרופאי משפחה לתת את הדעת למטופל המגיע עם תשובת סונר בטן, שמצוין בה שיש לו כבד שומני. חלפו עברו הימים שבהם היינו פותרים בהינף יד מטופלים אלו במילים "קצת עודף משקל, קצת שומן בכבד, מדובר בבעיה שפירה, ללא משמעות קלינית". ההתייחסות בעשור האחרון לכבד שומני השתנתה.

מחלת הכבד השומני שאינה עקב צריכת אלכוהול (NAFLD) מתאפיינת בהצטברות שומן בתאי הכבד (סטאטוזיס) בכמות החורגת מהכמות התקינה (עד 5%). במיעוט המקרים תהיה הפרעה באנזימי כבד. נוסף על כך, לא נמצא קשר בין חומרת המחלה לרמות האנזימים.1

ארבע שאלות חשובות ניצבות בפנינו כאשר עומד מולנו מטופל עם כבד שומני. הראשונה היא שאלה אבחנתית: האם מדובר רק בכבד שומני או שקיימת מחלת כבד נוספת ברקע? השנייה היא הערכת חומרת הבעיה הכבדית: האם מדובר בכבד שומני בלבד (Pure Steatosis) או שקיים במקביל תהליך דלקתי וצלקתי בכבד? השלישית היא השאלה אם קיימים מצבים מטבוליים נלווים, והרביעית היא מה ההשלכות של הממצאים המטבוליים הנלווים בנוכחות כבד שומני.

כבד שומני - אישור האבחנה

יש צורך לבדוק אם מדובר בכבד שומני בלבד או שקיימת מחלת כבד נוספת המסתתרת מאחורי המראה השומני של הכבד. קיימות מחלות כבד המלוות בכבד שומני כמו מחלה ע"ש ווילסון והפטיטיס C.2 יש צורך לוודא שאין מחלה/תסמונת סיסטמית העלולה להיות מלווה בכבד שומני כמו מחלת השחלות הפוליציסטיות, מחלת מעי דלקתית וצליאק.

אנמנזה תכלול בראש ובראשונה הערכה של כמות אלכוהול נצרכת (כיוון שאנו מדברים על כבד שומני שאינו עקב צריכת אלכוהול). כמות הנמוכה מ-40 גרם בשבוע נחשבת כמנה שאינה מסבירה עלייה בכמות השומן בכבד. יש להשלים אנמנזה תזונתית מלאה הכוללת גם כמות קלוריות נצרכת, כמות בשר בקר שבועי, כמות שומנים וכמות סוכרים נצרכת. יש לברר קיום מחלות כבדיות ואחרות נלוות, ולקחת אנמנזה תרופתית מלאה (טמוקסיפן, פרוקור, ויטמין A וסטרואידים הם רק חלק מהתרופות העלולות לגרום לכבד שומני).

למרות שתיתכן עייפות וייתכנו כאבים בבטן ימנית עליונה, רוב המטופלים עם כבד שומני הם א-תסמיניים. בדיקה גופנית בדרך כלל תקינה אצל מטופלים עם כבד שומני, אם כי תיתכן הגדלה של הכבד. חשוב למדוד משקל, גובה והיקף מותן, ולבדוק לסימנים מחשידים לתסמונות עם היפראינסוליניזם (לדוגמה AcanthosisNigricans). סימנים של מחלת כבד כרונית מופיעים רק במקרים מתקדמים.

ברוב החולים אנזימי הכבד יהיו תקינים. אם יש עלייה באנזימים, רמת ALT גבוהה מרמת AST. רמת האנזימים אינה עוברת בדרך כלל רמה של פי 4-3 מהערך העליון של נורמה. תיתכן גם עלייה ב-GGT, ובשכיחות נמוכה יותר תיתכן גם עלייה בפוספטזה אלקלית. פריטין גבוה יכול לרמוז על פיברוזיס בכבד.3 כיוון שיש קשר הדוק בין כבד שומני לתסמונת מטבולית, כחלק מההערכה הראשונית יש לקחת גם בדיקת דם לרמת גלוקוז ופרופיל שומנים.

אין צורך בהדמיה מתוחכמת יותר מסונר לאבחון כבד שומני.

אם קיימת הפרעה קבועה באנזימי כבד, יש מקום לבירור משני נוסף לשלילת מחלת כבד נוספת.

האם יש מקום לשלילת מחלת כבד נוספת אם אין עלייה ברמות האנזימים?

על כך הדעות חלוקות בין רופאים שאינם מצדדים בבדיקות נוספות לבין רופאים הממליצים לקחת סרולוגיה וירלית בלבד (להפטיטיס B ו-C).4

חשוב להדגיש שהאבחנה של מחלת כבד שומני בנוכחות אנזימי כבד גבוהים, היא אבחנה על דרך השלילה, ומתבצעת רק לאחר שלילת כל הגורמים האחרים היכולים לגרום למחלת כבד לפי הבירור המקובל בספרות.

הערכת חומרת הבעיה הכבדית

האבחנה של כבד שומני מתארת קשת נרחבת של פגיעה כבדית החל ממצב של כבד שומני טהור, דרך מצב של דלקת, פיברוזיס (Steatohepatitis) ושחמת, וכלה בהפטומה.5,1

הגורמים המנבאים מעבר למצב דלקתי-פיברוטי הם גיל גבוה, יחס ALT/AST גבוה מ-1, השמנת יתר ונוכחות סוכרת.6 קיימות כמה אפשרויות להעריך את החומרה ההיסטולוגית. הדרך המדויקת ביותר היא באמצעות ביופסיית כבד, שעקב אופייה החודרני משתדלים להימנע ממנה, במיוחד כשהיום יש אפשרות להערכת מצב הכבד באמצעים לא חודרניים. בין האמצעים הלא חודרניים להערכת מצב הכבד אפשר למנות את הסונר, את הפיברוסקאן ובדיקות של מרכיבי דם (לדוגמה פיברוטסט ופיברומאקס).

בסונר רגיל אומדן כמות השומן היא סובייקטיבית, ואפשר להעריכה כאשר כמות השומן עולה על 20%. כיום אפשר לקבל הערכה כמותית מדויקת יותר של כמות השומן בכבד באמצעות סונר, המתבצעת בטכניקה שבה משווים בין האקוגניות בכבד לאקוגניות בכליה (Hepato Renal Index). בטכניקה זו אפשר לזהות גם כמות שומן מינימלית.7 הפיברוקסאן הוא מכשיר דמוי סונר, הנותן הערכה על דרגת הפיברוזיס בכבד. באנשים עם השמנת יתר יש להשתמש ב-Probe מיוחד.8 קיימות כמה בדיקות של מרכיבי דם שונים. הבדיקה הנפוצות ביותר בארץ ובעולם הן הפיברוטסט והפיברומאקס, המורכב מבדיקת פיברוטסט הבודקת דרגת פיברוזיס, מסטאטוטסט הבודק כמות שומן בכבד ומ-Nash Test הבודק דרגת סטאטוהפטיטיס.9

האם בכל חולה עם כבד שומני אנו נדרשים לבצע ביופסיה או לבדוק קיום מצב דלקתי או פיברוזיס? כמובן שבעולם אידיאלי כדאי תמיד לדעת כמה שיותר על החולים שלנו, אך כיוון שאיננו חיים בעולם כזה, וחלק מהבדיקות להערכת מצב כבד בחולים עם כבד שומני חודרניות ואחרות אינן כלולות בסל הבריאות, השימוש בבדיקות אלו נעשה רק בהתוויות מסוימות.

קיימות שתי סיבות לביצוע ביופסיה אצל מטופל עם כבד שומני. הראשונה היא לביסוס האבחנה כאשר איננו בטוחים בה, והשנייה היא לבדוק רמת דלקת ופיברוזיס.10

לא כל מטופל עם כבד שומני מחויב בביופסיה. חולה יישלח לביופסיה כאשר קיים ספק באבחנה, קרי המטופל אינו מתאים לפרופיל המקובל של חולה עם כבד שומני (לדוגמה מטופל עם רקע מטבולי לא מתאים: רזה, פרופיל שומנים תקין, רמות גלוקוז תקינות או מטופל עם רמת אנזימי כבד מעל פי 4-3 מהערך העליון של הנורמה או בנוכחות נוגדנים אוטואימוניים וכדו'). ב-20% מהמקרים של הפרעה באנזימי הכבד עם בירור משני שלילי, הביופסיה תשלול כבד שומני.4 ביופסיה או בדיקות לא חודרניות תילקחנה כאשר יש חשיבות קלינית להערכת חומרת הפגיעה (לדוגמה חולה סוכרתית עם כבד שומני המקבלת טמוקסיפן, הגורם בעצמו לכבד שומני).

מצבים מטבוליים נלווים

השמנת יתר, היפרליפידמיה, תנגודת לאינסולין וסוכרת נמנים עם גורמי הסיכון העיקריים להופעת כבד שומני. כבד שומני אף נחשב היום למרכיב הכבדי של הסינדרום המטבולי, גם אם באופן רשמי הוא אינו מוגדר כחלק מהקריטריונים של התסמונת.(13-11)

השלכות מטבוליות של כבד שומני

עלייה בתמותה

מחקרים אפידמיולוגיים הראו שכבד שומני קשור לעלייה בתמותה מסיבות שונות, לסיכון מוגבר להופעת סוכרת ולסיכון מוגבר למחלת לב טרשתית. נמצא ששיעור התמותה מכל סיבה במטופלים עם כבד שומני גבוה יותר משיעור התמותה באוכלוסייה דומה ללא כבד שומני, והסיבות העיקריות לכך הן מחלת לב כלילית, ממאירות ומחלות כבד.15,14 תצפיות אלו היו מוגבלות במספר המשתתפים. בהשוואה בין תוחלת החיים של מטופלים עם צהבת מסוג C למטופלים עם כבד שומני, נמצא שיותר מטופלים עם צהבת מסוג C נפטרים מסיבוכי מחלת כבד, אך תוחלת החיים הכללית בשתי הקבוצות הייתה זהה.16

עלייה בשכיחות הופעת סוכרת

במחקר שפורסם ב-Diabetes Care בשנת 2007, נבדקו 3,189 נבדקים בריאים במשך ארבע שנים. נמצא שהסיכון להופעת סוכרת בחולים עם כבד שומני הייתה גבוהה יותר מאשר בחולים ללא כבד שומני לאחר תקנון לגיל ול-BMI.71 תוצאה זו חזרה על עצמה במחקרים נוספים, גם אחרי תקנון לגורמי סיכון נוספים מקובלים להופעת סוכרת.18 הנתונים מראים שכנראה כבד שומני הוא גורם סיכון עצמאי להופעת סוכרת. הסיכון ללקות בסוכרת עולה עד פי שלושה אצל מטופל שיש לו כבד שומני, לעומת מטופל ללא כבד שומני.

כבד שומני בחולה סוכרתי

השכיחות של כבד שומני בחולי סוכרת עומד על 75%-50%. השילוב של סוכרת וכבד שומני בעייתי בשני היבטים:

1. נמצא שסוכרת מהווה גורם סיכון להופעת דלקת ופיברוזיס כבדי. השכיחות של שחמת בחולים עם סוכרת ועם כבד שומני היא 25%, לעומת 10% בחולים עם כבד שומני ללא סוכרת. גם הסיכון להתפתחות הפטומה גבוהה יותר במטופלים סוכרתיים עם כבד שומני לעומת מטופלים ללא סוכרת20,19

2. נמצא שחולים עם סוכרת ועם כבד שומני חשופים יותר למחלה טרשתית, מאשר חולים עם כבד שומני ללא סוכרת.21 בסקר שכלל 3,166 מטופלים הסובלים מסוכרת, נמצאה שכיחות גבוהה יותר למחלת לב כלילית בחולים הסובלים מסוכרת וכבד שומני לעומת חולים עם סוכרת בלבד (26.6% לעומת 18.3%), למחלה צרברווסקולרית (20% לעומת 13.3%) ולמחלת כלי דם היקפית (15.4% לעומת 10%).22 במחקרים נוספים נמצאה עלייה בשכיחות פגיעה כלייתית ופגיעה עינית בחולי סוכרת עם כבד שומני לעומת חולי סוכרת ללא כבד שומני.23 הסיכון של חולה סוכרת למות מכל סיבה שהיא הוא פי 2.2 מהסיכון של חולה סוכרת ללא כבד שומני.24

מחלת לב כלילית

במחקרים אחרים שהתבססו על אוכלוסיות גדולות, נמצא קשר בין עלייה באנזימי הכבד לבין שכיחות גבוהה יותר של מחלת לב. במחקר שכלל 163,994 משתתפים, נמצא שאנזימי כבד מוגברים היוו גורם עצמאי הקשור לעלייה בשכיחות התמותה ממחלת לב כלילית בגברים ובנשים.25

תוצאות תומכות נמצאו גם בפרמינגהם וגם ב-Hoorn Study, שמצאו שעלייה באנזימי כבד היוותה גורם סיכון עצמאי למחלת לב כלילית, ללא קשר לגורמי הסיכון הקלאסיים.26 הקשר בין הימצאות כבד שומני לעלייה בתמותה לבבית נמצא גם במחקרים נוספים.27

עקב הקשר בין כבד שומני לשכיחות גבוהה יותר של מחלת לב כלילית בחולים אלו, עולות השאלות הפרקטיות עבורנו כרופאי משפחה. השאלה ראשונה היא אם יש התווית נגד לתת סטטינים למטופל שאנזימי הכבד שלו מעל פי 1.5 מהערך העליון של הנורמה, והשאלה השנייה היא מהו LDL המטרה אצל חולה עם כבד שומני.

כמה מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות הוכיחו שאין מניעה לתת סטטינים לחולים עם כבד שומני. מעניין במיוחד מחקר ה-GREACE שפורסם ב-Lancet ב-2010. במחקר זה 457 חולים עם הפרעה באנזימי כבד שיוחסה לכבד שומני, חולקו לשתי תת קבוצות. קבוצה אחת טופלה באופן אופטימלי באטורבסטטין והשנייה טופלה בפלצבו. בקבוצת הביקורת נכללו 1,063 חולים, שחולקו גם הם לשתי קבוצות, שאחת טופלה באופן אופטימלי באטורבסטטין והשנייה בפלצבו.

הממצא החשוב הראשון היה שבקבוצת המטופלים עם כבד שומני נצפתה ירידה ברמת האנזימים בחולים שטופלו בסטטינים, לעומת הקבוצה שלא טופלה (בקבוצת הטיפול AST ממוצע ירד מ-57 ל-37, ואילו בקבוצה הלא מטופלת AST ממוצע עלה מ-56 ל-63, p<0.0001).הממצא השני, המעניין אף יותר, היה שהפחתת הסיכון למחלת לב בקבוצת החולים עם כבד שומני שקיבלה סטטינים עמדה על 68%, לעומת 39% בקבוצה ללא כבד שומני. ובמילים אחרות: לא רק שאין התווית נגד לטיפול בסטטינים, ייתכן אפילו שמתן סטטינים בחולים עם כבד שומני יעיל יותר בהורדת שכיחות האירועים הלבביים, מאשר בחולים ללא כבד שומני.28

לשאלה מהו LDL המטרה בחולה עם כבד שומני התשובה יותר מורכבת, כיוון שאין הנחיות כתובות ברורות בנוגע ל-LDL מטרה במטופלים עם כבד שומני ללא גורמי סיכון נוספים למחלת לב.

יש לבצע הערכה כללית של גורמי סיכון למחלת לב ולטפל בדיסליפדמיה בהתאם. יש לקחת בחשבון שמטופלים עם כבד שומני סובלים מגורמי סיכון מטבוליים רבים, כולל פרופיל שומנים אטרוגני, שכיחות גבוהה של סוכרת, מחלת לב ושיעורי תמותה גבוהים יותר מהאוכלוסייה הכללית.29

סיכום

הנקודות החשובות בהערכת מטופל עם כבד שומני הם אישור האבחנה, הערכת הפגיעה הכבדית והערכה כללית של מצב קרדיומטבולי. מדובר בבעיה שאינה תמיד שפירה, ויכולה להיות קשורה למחלת כבד דלקתית, ואפילו לשחמת. נמצא קשר בין נוכחות כבד שומני לתמותה מוגברת, לשכיחות גבוהה יותר של מחלת לב טרשתית ולסוכרת. נוכחות כבד שומני בחולה סוכרת חושף את החולה לסיכון מוגבר למחלת לב כלילית ולסיבוכים מאקרו-וסקולריים ומיקרו-וסקולריים ללא קשר למרכיבי הסינדרום המטבולי.



מקורות

  1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2002;346(16):1221-31. Review

  2. Ramesh S, Sanyal AJ. Hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis. 2004;24(4):399-413. Review

  3. Kowdley KV, Belt P, Wilson LA, et al; NASH Clinical Research Network. Serum ferritin is an independent predictor of histologic severity and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2012;55(1):77-85

  4. Ramesh S, Sanyal AJ. Evaluation and management of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2005;42(1):S2-12. Review

  5. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatocellular carcinoma: a weighty connection. Hepatology. 2010;51(5):1820-32. Review

  6. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 1999;30(6):1356-62

  7. Webb M, Yeshua H, Zelber-Sagi S, et al. Diagnostic value of a computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis. AJR Am J Roentgenol. 2009;192(4):909-14

  8. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011;43(8):617-49

  9. Poynard T, Ratziu V, Naveau S, et al. The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis. Comp Hepatol. 2005;23;4:10

  10. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23

  11. Kim CH, Younossi ZM. Nonalcoholic fatty liver disease: a manifestation of the metabolic syndrome. Cleve Clin J Med. 2008;75:721-728

  12. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003;37:917-923

  13. Bugianesi E, Zannoni C, Vanni E, et al. Non-alcoholic fatty liver and insulin resistance: a cause-effect relationship? Dig Liver Dis. 2004;36:165-173

  14. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129(1):113-21

  15. Söderberg C, Stål P, Askling J, et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51(2):595-602

  16. Bhala N, Angulo P, van der Poorten D, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease with advanced fibrosis or cirrhosis: an international collaborative study. Hepatology. 2011;54(4):1208-16

  17. Shibata M, et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle aged Japanese men. Diabetes Care. 2007;30(11):2940-4

  18. Kim CH. et al. Fatty liver is an independent risk factor for the development of Type 2 diabetes in Korean adults. Diabet Med. 2008;25(4):476-81

  19. Younossi ZM, et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):262-5

  20. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2007;7(3):175-80. Review

  21. Targher G, et al. Nonalcoholic fatty liver disease and risk of future cardiovascular events among type 2 diabetic patients. Diabetes. 2005;54(12):3541-6

  22. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2007;30(5):1212-8

  23. Targher G, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser-treated retinopathy in type 2 diabetic patients. Diabetologia. 2008;51(3):444-50

  24. Adams LA, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. Am Gastroenterol. 2010;105(7):1567-73

  25. Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, et al; Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Program Study Group. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163,944 Austrian adults. Circulation. 2005;112(14):2130-7

  26. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: a 10-year follow-up of the Hoorn Study. Atherosclerosis. 2007;191(2):391-6

  27. Targher G, Day CP, Bonora E. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med. 2010;363(14):1341-50. Review

  28. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al; GREACE Study Collaborative Group treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet. 2010;376(9756):1916-22

  29. Chatrath H, Vuppalanchi R, Chalasani N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Semin Liver Dis. 2012;32(1):22-9




תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©