שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > חידושים בחיסוני ילדים - גליון מס' > חיסון נגד HPV - איך לא חשבנו עליו קודם?
דצמבר 2007 December | גיליון מס' .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
בריאות האישה
חיסון נגד HPV - איך לא חשבנו עליו קודם?


פרופ' יעקב בורנשטיין מנהל האגף לבריאות האישה, בית חולים לגליל המערבי, נהריה; חבר הנהלת האיגוד הבין-לאומי למחלות צוואר הרחם

איך לא חשבנו על החיסון קודם?
מספר גדול של כתבי עת ואתרי אינטרנט בחרו את החיסון נגד זני נגיף הפפילומה האנושי המכונה גם "חיסון נגד סרטן צוואר הרחם" כהישג הרפואי החשוב ביותר של שנת 2006. אך השאלה המתבקשת היא מדוע התמהמהה המצאת החיסון, לאחר שכבר יותר מ-250 שנה ידוע כי סרטן צוואר הרחם היא מחלה המועברת במגע מיני, ובארבעים השנים האחרונות הולכות ומתבססות העדויות כי הגורם הוא נגיף הפפילומה האנושי.
לעיכוב מספר סיבות: קודם כל, הנגיף קשה לאיתור. הוא אינו גדל בתרביות והייתה נחוצה התקדמות בטכניקות הביולוגיה המולקולרית כדי להצליח לאתרו. נוסף על כך, מאחר שהחומר הגנטי, הדנ"א, יציב מאוד, לא הסתכנו החוקרים בייצור חיסון המורכב מנגיף חי מוחלש המכיל את הדנ"א המסרטן.

עדכון - אישור החיסון בארצות אחרות
החיסון הארבע-ערכי נגד נגיפי הפפילומה האנושי מזנים 6, 11, 16 ו-18, הנקרא Gardasil, אושר ביוני 2006 על ידי FDA ועל ידי CDC שקיבל את המלצת הוועדה המייעצת לחיסונים - ACIP. הוא כבר הוכנס לשימוש בארצות הברית, כל ארצות האיחוד האירופי, מקסיקו, מלזיה, אוסטרליה, טייוואן, קנדה, ברזיל, אוסטרליה, ניו זילנד והוא עומד לפני אישור סופי בארצות נוספות. בישראל נרשם החיסון ביוני 2007. החברה האמריקאית למיילדות וגינקולוגיה הוציאה נייר עמדה המורה באופן נחרץ לכל רופאי הנשים לתת את החיסון. באוסטרליה התחייבה הממשלה לתת אותו חינם לבנות 12-11 שנים. בטקסס ובקנטקי הוחלט שחיסון ב-Gardasil הוא חובה בגילאי 12-11 ומי שלא תחוסן לא תוכל לחזור ללמוד בבית הספר. בחודשים הקרובים עומד FDA לאשר את החיסון הדו-ערכי נגד נגיפי הפפילומה האנושי מזנים 16 ו-18, הקרוי Cervarix.

סרטן צוואר הרחם - מחלה הנגרמת על ידי נגיף המועבר במגע מיני
שלוש מאות מיליון נשים חדשות נדבקות מדי שנה בזני נגיף הפפילומה האנושי. כ-490,000 נשים חולות בסרטן צוואר הרחם כל שנה בעולם ו-230,000 נשים נפטרות מדי שנה ממחלה זו (1). כאמור, לפני מספר שנים התברר שהגורם לסרטן צוואר הרחם - הן ממקור תאי קשקש והן אדנוקרצינומה - הוא נגיף הפפילומה האנושי (Human Papillomavirus - HPV) (2).
הדבקה בנגיף הפפילומה האנושי היא מחלת מין נפוצה. שכיחותה עלולה להגיע עד 82% בין צעירים פעילים מינית. יותר ממאה זנים של נגיף הפפילומה האנושי ידועים כגורמים להדבקה בבני אדם. מתוכם, כ-35 זנים נוטים להדביק את מערכת המין. הזנים הללו מחולקים לשתי קבוצות על בסיס יכולתם לגרום לממאירות: אלו מקבוצת הסיכון הגבוה, ובהם זנים 16, 18, 31, 45, 52 וקבוצת הסיכון הנמוך ובהם הזנים 6, 11. הזנים מסיכון נמוך קשורים להתפתחות יבלות חרוטיות במערכת הרבייה (תמונה 1).

התפתחות ממאירות מתרחשת באופן הבא:
בדנ"א של נגיף הפפילומה האנושי, הדנ"א, מספר גנים האחראים על חלוקת הנגיף ולשכפולו והם מסומנים באות E, וגנים אחרים המסומנים באות L - העיקרי שבהם הוא L1 - האחראים ליצירת חלבון קופסית הנגיף (תמונה 2).

כאשר הדנ"א הטבעתי של נגיף הפפילומה האנושי נפתח וחודר לתוך אחד הכרומוזומים של תאי צוואר הרחם (אינטגרציה), מתחילים להיווצר על ידי הגנים E6 ו-E7 חלבונים הקושרים ומפסיקים את הביטוי של גנים הקרויים "גנים מונעי ממאירות" (Tumor Suppressor Genes) 35P ו-Rb. לאחר נטרול הגנים מונעי ממאירות על ידי הנגיף, עלולה להיווצר ההתמרה הממאירה.

החיסון יכול למנוע גם מחלות נוספות
זני נגיף הפפילומה האנושי גורמים גם מחלות נוספות שהן שפירות, טרום ממאירות וממאירות. תשעים אחוז מהיבלות החרוטיות (Condylomata Acuminata) בעריה, באזור החיץ, בנרתיק או בצוואר הרחם באישה, ובאיבר המין הזכרי או בשק האשכים בגבר, נגרמות ע"י נגיף הפפילומה האנושי מזנים 6 ו-11. כ-1% מהאוכלוסייה סובלים מיבלות חרוטיות. הדבקת תינוקות בנגיף הפפילומה האנושי מזנים אלו עלולה לגרום להתפתחות יבלות חוסמות בדרכי הנשימה. מצבים טרום ממאירים נגרמים ע"י נגיף הפפילומה האנושי מזנים בני סיכון גבוה: ממאירות תוך אפיתלית (מת"א) בצוואר הרחם, עריה, לדן וסביב פי הטבעת. מחלות ממאירות: פרט לסרטן צוואר הרחם, גם סרטן עריה וסרטן הלדן בנשים וכן סרטן הפין, פי הטבעת והאנוס בגברים עלולים להיגרם עקב נגיף הפפילומה האנושי מאותם זנים.
נגיפי הפפילומה האנושי 16 ו-18 גורמים ל-70% מהגידולים בצוואר הרחם.
רופאי הנשים מקיימים מערכת גילוי מוקדם המכוונת לאתר מצבים טרום ממאירים (מניעה משנית). היא מורכבת מביצוע משטחים תקופתיים מצוואר הרחם (פאפ סמיר) לבדיקה ציטולוגית. כך ניתן לאתר תאים טרום ממאירים. במקרה זה מופנית האישה לבדיקת צוואר הרחם במכשיר אופטי המכונה "קולפוסקופ", נלקחות ביופסיות מהנגעים והאישה עוברת כריתה של חלק מצוואר הרחם באמצעות לולאה חשמלית (תמונה 3). אך סקר צוואר הרחם לא הצליח לגרום להיעלמות סרטן צוואר הרחם. למשטח מהימנות חלקית ודווקא הנשים שבסיכון לפיתוח סרטן צוואר הרחם לא מגיעות לבדיקות הסקר עקב חוסר מודעות או התעלמות. חסרונו גם בכך שהטיפול כרוך בסבל גופני ויצירת מתח נפשי לנבדקות, ומצריך המשך מעקב צמוד אחרי הנשים לאיתור הישנות.


השימוש בחלקיק-דמוי-נגיף לצורך ייצור החיסון
פריצת הדרך שאפשרה למדענים להתגבר על החשש מהזרקת חיסון שהוא עצמו עלול להיות קרצינוגני, התרחשה לפני יותר מעשור והיא פיתוח היכולת לייצר את חלבון המעטפת L1 של נגיף הפפילומה האנושי ולגבשו כקופסית נגיף ללא דנ"א - חלקיק-דמוי-נגיף. זה דומה בחיצוניותו לנגיף הפפילומה האנושי המקורי (תמונה 4). מערכת החיסון מזהה את החלקיק כאילו הוא נגיף הפפילומה האנושי עצמו ומייצרת תגובה נוגדנית. החלקיק-דמוי-נגיף אינו גורם לממאירות.
החיסון הראשון שפותח נגד נגיף הפפילומה האנושי מזן 16 נוסה במאות נשים (4,3). עקרונות גיוס המטופלים והמעקב אחריהם דומים במחקרים השונים: המשתתפים הם ברובם נשים בגילאי 26-9. הן קיבלו שלוש מנות של החיסון או אינבו (פלצבו), ונשארו במעקב ממוצע, עד כה של חמש שנים, שכלל בדיקות תקופתיות לאיתור נגיף הפפילומה האנושי והתפתחות ממאירות תוך אפיתלית באברי המין. במחקרים אלו לא התפתחו בין מקבלות החיסון מקרים של ממאירות תוך אפיתלית (מת"א) - המצב הטרום ממאיר בצוואר הרחם. לעומת זה, נשים מתוך אלו שקיבלו את תכשיר האינבו, פיתחו מת"א דרגה 2 ו-3 המיוחסות לנגיף הפפילומה האנושי 16. ההבדלים היו מובהקים סטטיסטית. תוצאות אלו מעידות כי חיסון באמצעות חלקיק-דמוי-נגיף של נגיף הפפילומה האנושי מזן 16 יעיל באופן מוחלט הן במניעת היוותרות (פרסיסטנטיות) של נגיף הפפילומה האנושי מזן 16, והן במניעת הופעת ממאירות תוך אפיתלית מתקדמת (CIN 2-3) ואדנוקרצינומה תוך אפיתלית שהם הסמנים לסרטן חודרני של צוואר הרחם.


מעבר לחיסונים רב ערכיים נגד מספר זני נגיף הפפילומה האנושי
במקביל לפיתוח החיסון נגד זן 16 של נגיף הפפילומה האנושי, פעלו החוקרים לפתח בטכניקה שתוארה, תכשירים המכילים חיסון נגד יותר מסוג אחד של הנגיף.
למירוץ לפיתוח חיסון מורכב נגד סרטן צוואר הרחם נרתמו שתי חברות יצרניות חיסונים גדולות: Merck ו-GlaxoSmithKline (GSK). חברת Merck הרכיבה חיסון ארבע-ערכי (Gardasil), לעומתה, חברת GSK הפיקה חיסון דו-ערכי (HPV 16/18) (Cervarix).
תוצאות המחקר האקראי, כפול-סמויות המבוקר באינבו שבו השתמשו בתכשיר הדו-ערכי היו מוצלחות (9,8). התוצאות הראו כי החיסון היה יעיל ב-100% במניעת היוותרות נגיפי הפפילומה האנושי 16, 18 או שניהם. גם החיסון הארבע-ערכי הראה כי כל הנשים שקיבלו את החיסון פיתחו נוגדנים לארבעת הזנים ובמקביל לא הופיעה אצלן היוותרות של הנגיף, לא ממאירות תוך אפיתלית ולא יבלות. תופעת לוואי הייתה כאב באזור ההזרקה, ללא תופעות לוואי רציניות (5).
תוצאות מחקר שלב שלישי עם החיסון הארבע-ערכי כללו 12,167 נשים (6). באלו שקיבלו את שלוש המנות של החיסון המרובע הוא מנע ב-100% את התפתחות הנגעים הטרום ממאירים מדרגה גבוהה וסרטן לא חודרני הקשורים לנגיף הפפילומה האנושי מסוג 16 ו-18; בהשוואה ל-21 מקרים שהתפתחו בקבוצת הביקורת (n=5,258). במעקב של חלק מהנשים עד חמש שנים הודגמה המשכיות ההגנה של החיסון נגד ארבעת הנגיפים (7).

מה הם כיווני הפיתוח החדשניים בנושא?

חיסון נגד הזנים הנוספים הגורמים לסרטן צוואר הרחם המכונה "חיסון דור שני" נמצא בפיתוח. שימוש בחיסון בגברים ובנשים מעל גיל 26 נמצא במחקרים קליניים בשלבים מתקדמים. החיסון הדו-ערכי צפוי לקבל אישור FDA בתחילת 2008. חיסון זה נבדק גם בנשים עד גיל 45 ותוצאות ראשוניות שעדיין לא פורסמו מעידות על יעילות גם במבוגרות. בחיסון זה נעשה שימוש באדג'ובנט מסוג ASO4 המביא לתגובה אימונית חזקה גם נגד הזן 45, 52 ועוד.
דרכי מתן נוספות של החיסונים, למשל בהסנפה (ארוסול), נמצאות בבדיקה. כמו כן, נמצאים בתחילת הדרך ניסויים בחיסונים טיפוליים נגד מחלות הנגרמות על ידי הנגיף, באמצעות גרימת תגובה חיסונית נגד הגנים המוקדמים של הנגיף.

למי מיועד החיסון
משהוכחה יעילות החיסון, הוא אושר לשימוש על ידי FDA וכן CDC (10). החברה האמריקאית למיילדות וגינקולוגיה הוציאה נייר עמדה המורה באופן נחרץ לכל רופאי הנשים לתת את החיסון (11). נראה שילדים, ילדות ומתבגרים צעירים הם אלו שרצוי לחסן טרם תחילת הפעילות המינית. ברוב הארצות כשליש מהמתבגרים כבר פעילים מינית, לכן יש לתת את החיסון בגיל צעיר יותר. על כן הומלץ בארצות הברית לחסן בגיל 12-11, שהוא גם הגיל המקובל שם לביקור לצורך קבלת חיסונים. ייתכן שבישראל, אם יוכנס החיסון לתוכנית החיסונים, יועדף מתן החיסון בגיל 13 שכן ביקור החיסונים במסגרת החיסונים הניתנים בבית הספר מתקיים בכיתה ח'. כאן המקום לציין כי יש בארצות הברית ובאוכלוסייה החרדית מתנגדים למתן החיסון בחשש שיביא לתחושה מוטעית של ביטחון מהדבקה בזיהומים המועברים במגע מיני ולמתירנות מינית.
נראה שיש יתרון במתן החיסון גם לבנים. נוסף על כך שהוא אמור למנוע סרטן פי הטבעת, סרטן הפין ויבלות של אברי הרבייה הנגרמים מנגיפי הפפילומה האנושי הנכללים בחיסון הארבע-ערכי, מודלים אפידמיולוגיים מראים כי חיסון הגברים מעלה גם את יעילות חיסון נגיף הפפילומה האנושי במניעת הדבקת נשים, במיוחד בארצות שבהן שיעור ההיענות של הנשים עצמן לקבלת החיסון אינו גבוה. עם זאת, מספר הגברים שהשתתפו עד כה במחקרים אינו מספיק להסקת מסקנות חד-משמעיות. יש צורך להמשיך במחקרים אלו שכן לא ודאי שהנוגדנים המיוצרים עקב החיסון יופרשו אל פני העור של אבר המין הגברי כמו שהם מופרשים על רירית הנרתיק וצוואר הרחם.

הכנסת החיסון לישראל
בישראל שיעור היארעות סרטן צוואר הרחם הוא 5-6/100,000 נשים והוא קבוע במשך השנים. זה שיעור נמוך יחסית, ועל כן משרד הבריאות לא המליץ להפעיל מערכת לאומית לביצוע סקר צוואר הרחם שמטרתו לאתר מצבים טרום ממאירים בצוואר הרחם. עם זאת, קופות החולים מאפשרות לנשים לעבור בדיקות "פאפ סמיר" בגילים 54-35, אחת לשלוש שנים, מעט מדי ומאוחר מדי.
ייתכן שחוסר הפעלת מערכת לאומית לביצוע סקר צוואר הרחם היא הסיבה שהתמותה מסרטן צוואר הרחם בישראל לא יורדת עם השנים, כפי שהיא יורדת בארצות מפותחות. בארצות מפותחות הביאו תוכניות הסקר לא רק להורדת מספר המקרים החדשים של סרטן צוואר הרחם אלא להורדת אחוז התמותה במקרים שאובחנו, כנראה עקב גילוי בשלבים מוקדמים הניתנים לריפוי.
יש לציין כי שיעור המצבים הטרום ממאירים בישראל גבוה, כמעט כמו בארצות אחרות. לא ברור מדוע המעבר ממצב טרום ממאיר לממאיר הוא נמוך יותר בישראל מאשר בארצות אחרות. יש התולים זאת בשיעור נמוך של מתירנות בארץ, בגורמים גנטיים או בברית המילה המונעת במידת מה גדילת נגיפים של פפילומה על פני עור הפין.
להכנסת החיסון לישראל יהיה ערך מוסף פרט לירידה משמעותית במספר המקרים החדשים של סרטן צוואר הרחם, שכן היא תביא בהמשך גם לירידה משמעותית במצבים טרום ממאירים, בצורך בביצוע סקר צוואר הרחם ובטיפולים כירורגיים בצוואר הרחם. כמו כן יירד מספר הסובלים מקונדילומות וממצבים טרום ממאירים וממאירים באברים אחרים.

סיכום
החיסון המונע נגד זני נגיף הפפילומה האנושי הראה יכולת להפחתה ניכרת בתמותה ובתחלואה הקשורות לסרטן צוואר הרחם ולמחלות הנגרמות עקב נגיף הפפילומה האנושי. מחקרים מעידים על כך שהחיסון נסבל היטב, מביא לרמת נוגדנים גבוהה ומונע רכישת זיהום מתמשך בנגיף הפפילומה האנושי והמחלות הקשורות לו בצוואר הרחם, העריה, הלדן ועוד.

References
1.    Bosch FX (ed). HPV vaccines and screening in the prevention of cervical cancer. Vaccine 2006;24:1-262
2.    Bornstein J, Rahat M, Abramovici H. The etiology of cervical cancer: Current concepts. Obstet Gynecol Surv 1995;50:146-154
3.    Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-1651
4.    Mao C, Koutsky L, Ault KA, et al. Efficacy of Human Papillomavirus-16 Vaccine to Prevent Cervical Intraepithelial Neoplasia, A Randomized Controlled Trial.
    Obstet Gynecol 2006;107:18-27
5.    Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6:271-278
6.    The FUTURE II Study Group. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent High-Grade Cervical Lesions. N Engl J Med
    2007;356:1915-1927
7.    Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al, for the Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent Vaccine against Human Papillomavirus to Prevent Anogenital Diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-1943
8.    Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. Lancet 2004;364:1757-1765
9.    Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4·5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. The Lancet 2006;367(9518):1247-1255
10.    ACIP recommendations to CDC. Last accessed Sep 11, 2006. http://www.cdc.gov/OD/OC/MEDIA/pressrel/r060629.htm
11.    ACOG Committee Opinion. Human Papillomavirus accination. Obstet Gynecol 2006;108;699-785

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©