שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > אונקולוגיה - גליון מס' 1 > אפשרויות טיפוליות בסרטן שד ללא קולטנים להורמונים או ביטוי יתר של (Triple Negative Breast Cancer) TNBC HER2
דצמבר 2007 December | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

אפשרויות טיפוליות בסרטן שד ללא קולטנים להורמונים או ביטוי יתר של (Triple Negative Breast Cancer) TNBC HER2


ד"ר נעה אפרת (בן ברוך) מנהלת המכון האונקולוגי, מרכז רפואי קפלן, רחובות

בשנים האחרונות אנו עדים למהפכה שקטה העוברת על שיטות האבחון והטיפול במחלות ממאירות ככלל ובסרטן שד בפרט, "המהפכה המולקולרית". עשרות שנים של חקר אינטנסיבי בנושאי מנגנוני התמרה ממאירה של תאים תקינים, שיבושים בהעברת אותות תוך תאיים (Signal Transduction), ושיבושים במנגנוני הבקרה של חלוקת התא, מתחילות להניב פירות.
אנו מתחילים לאפיין גידולים ממאירים לא רק על סמך מורפולוגיית התאים המרכיבים אותם אלא על סמך השינויים המולקולריים המאפיינים אותם. אנו מתחילים לקבוע המלצות טיפוליות על סמך שינויים מולקולריים אלו, ואף מזהים מטרות טיפוליות
בדרך זו.
סרטן שד מהווה דוגמה יוצאת דופן לגידול בו זיהוי מטרות מולקולריות טיפוליות מהווה חלק מהותי באבחון וטיפול, הן בשלבים מוקדמים והן בשלבים מתקדמים. מטרות אלו הן קולטנים תוך תאיים להורמוני המין אסטרוגן ופרוגסטרון, והקולטן הממברנלי HER2.
בגידולים עם ביטוי של קולטנים לאסטרוגן או פרוגסטרון מהווה הטיפול ההורמונאלי מרכיב מרכזי במסכת הטיפולית, וכך גם מהווה הטיפול לדיכוי פעילות HER2 מרכיב מרכזי במסכת הטיפולית אצל חולות עם ביטוי יתר של קולטן זה.
4 קבוצות עיקריות של גידולי שד מזוהות כיום:
1. גידולים שבהם אין ביטוי של אף אחד מהקולטנים – Basal Like TNBC.
2. גידולים שבהם אין ביטוי של קולטנים להורמונים אך יש ביטוי
יתר של HER2.
3. גידולים שבהם יש ביטוי של קולטנים להורמונים אך אין ביטוי
יתר של HER2 - A lanimuL.
4. גידולים שבהם יש ביטוי של קולטנים להורמונים וביטוי יתר
של Luminal B - HER2.
אנו מזהים היום תכונות ייחודיות, התנהגות קלינית שונה וכן המלצות טיפוליות שונות בקבוצות השונות.
כ-15%-10% מכלל החולות בסרטן שד שייכות לקבוצה הראשונה Basal Like בה אין ביטוי של אף אחד מהקולטנים. יש לציין כי חלק ניכר מהחולות עם סרטן שד המשויך למוטציה ב-BRCA1 נמצאות בקבוצה זו.
כיצד נטפל, אם כן, בחולות אלו ומהן השאלות העיקריות הייחודיות לקבוצת חולות זו?
1. האם זו אוכלוסיית חולות מיוחדת מבחינת מאפייני הגידול
וסיכויי החלמה?
2. האם הקולטנים להורמונים ו-HER2 הם המטרות המולקולריות
היחידות בסרטן שד?
3. האם זוהו מטרות מולקולריות נוספות בגידולי שד שיכולות
להוות מטרה טיפולית?
4. האם טיפול כימי הוא האפשרות הטיפולית היחידה בחולות אלה?
5. האם קיימים מאפיינים ייחודיים לגידולים בהם שלושת הקולטנים
שליליים (TNBC), היכולים לעזור לנו בבחירת סוג הטיפול הכימי?

האם זו אוכלוסיית חולות מיוחדת מבחינת מאפייני הגידול וסיכויי החלמה?
במחקר שהתפרסם לאחרונה נבדקו 1,601 נשים עם סרטן שד ונעשה מעקב ארוך טווח (1). 180 נשים מתוך 1,601 (11.2%) זוהו כבעלות TNBC. ההבדלים העיקריים עם משמעות סטטיסטית בין קבוצה זו לשאר החולות בסרטן שד היו:
1. גיל אבחנה צעיר יותר - 53 לעומת 57.5.
2. סיכוי רב יותר לגידול עם Grade III - %66 לעומת 28%.
3. גידול גדול יותר בזמן האבחנה - 3.0 ס"מ לעומת 2.1 ס"מ.
4. פיזור גרורתי לבלוטות - 54.6% לעומת 45.6%.
5. בזמן מעקב ממוצע של כ-8 שנים נפטרו יותר חולות
עם TNBC משאר החולות בסרטן שד - 42.2% לעומת 28%.
6. כל מקרי המוות מסרטן שד בקבוצת TNBC התרחשו עד
10 שנים מהאבחון, בעוד בשאר החולות היו מקרי מוות גם 18 שנים מהאבחון.
7. אצל יותר חולות עם TNBC הופיעו גרורות מרוחקות (33.9%
לעומת 20.4%). גרורות מרוחקות הופיעו מהר יותר
(2.6 שנים מהאבחון לעומת 5 שנים). לא הופיעו גרורות מרוחקות בקבוצת ה-TNBC אחרי 8 שנות מעקב.
8. לחולות עם TNBC סיכון מוגבר למות מסרטן שד  ב-5 השנים
הראשונות מהאבחון HR-3.2.
9. גם לאחר התאמת כל הגורמים הפרוגנוסטיים המוכרים עדיין
סיכוי התמותה ב-5 שנים מוגבר HR-1.8.
10. לאחר 5 שנים אין הבדל בין סיכוי תמותה מסרטן שד בין
קבוצת החולות עם TNBC לשאר החולות בסרטן שד.
11. הסיכוי למות מסרטן שד אצל חולות עם TNBC ללא הישנות
מרוחקת 8 שנים מהאבחון הוא קלוש.
מחקר נוסף בחן את שאלת ההישנות המקומית אצל חולות עם TNBC שעברו שימור שד וקרינה (2). גם כאן הודגם סיכוי יתר לגרורות מרוחקות ותמותה עקב סרטן שד בהשוואה לשאר סוגי סרטן שד.
לא הודגם סיכוי יתר להישנות מקומית או אקסילרית אצל חולות עם TNBC לעומת חולות אחרות (83% בשתי הקבוצות בזמן מעקב חציוני של כ-8 שנים).
באוכלוסיית המחקר היו 482 נשים, 99 מהן נבדקו לנוכחות מוטציה ב-BRCA. ל-10 נשים נמצאה מוטציה ב-BRCA1, 8 מהן היו עם TNBC. לשבע נשים זוהתה מוטציה ב-BRCA2, רק אחת מהן עם TNBC.
לסיכום ניתן לומר כי נשים עם TNBC מאובחנות עם גידולים גדולים יותר, מעורבות בלוטות נרחבת יותר, סיכוי הישנות מרוחקת מוגבר ומהיר יותר, ותמותה רבה יותר מסרטן שד גם לאחר התאמת גורמים פרוגנוסטיים. לעומת זאת אם לאחר
8 שנים לא הופיעו גרורות מרוחקות הרי הסיכוי לכך הוא קלוש. חלק ניכר מהנשים עם מוטציה ב-BRCA1 שייכות לקבוצה זו.

האם הקולטנים להורמונים ו-HER2 הם המטרות המולקולריות היחידות בסרטן שד?
מובן שלא, אלו הן המטרות נגדן יש בידינו כלים טיפוליים יעילים וכן מידע מפורט לגבי המשמעות של נוכחות קולטנים להורמונים או ביטוי יתר של HER2. אך ברור שקיימות מטרות מולקולריות נוספות, הן ב-TNBC והן בגידולי שד אחרים.

האם זוהו מטרות מולקולריות נוספות בגידולי שד שיכולות להוות מטרה טיפולית?
במאמר סקירה שהתפרסם לאחרונה (3), נידונה סוגיה זו בהרחבה. אין בידינו ידע רב לגבי המנגנונים הקשורים להתמרה הממאירה ושגשוג של תאי סרטן שד מסוג TNBC, מתוך הידע המצומצם שקיים ניתן להניח כי מטרות אפשריות בגידולים אלו הם:
1. קולטנים על פני ממברנת התא, כגון: EGFR או c-KIT.
2. מרכיבים בשרשרת העברת אותות של MAP-Kinase, Akt-Kinase.
3. גרימת נזק ל-DNA של תאי הגידול בעזרת חומרים כימיים
הגורמים באופן ספציפי שברים בגדילי ה-DNA.
4. עיכוב מנגנוני תיקון DNA.
האם יש טיפול תרופתי כנגד מטרות אלו?
בעזרת ניתוח מולקולרי נרחב של גידולים אלו זוהה כי במרביתם יש ביטוי יתר של EGFR (%75 לעומת 8% בגידולים מסוגים אחרים).
בדומה להרצפטין ולפטיניב, הפועלים כנגד HER2 ואשר יעילותם בטיפול בסרטן שד עם ביטוי יתר של HER2 מוכחת, קיימים גם נוגדנים וטיפולים תרופתיים המכוונים כנגד EGFR.
הנוגדן סטוקסימאב (ארביטוקס) המכוון ספציפית נגד EGFR נחקר בהרחבה בגידולי המעי הגס וכן בגידולי ראש צוואר וכעת נערכים מחקרים קליניים גם בסרטן שד מסוג TNBC.
כמו נערכים מחקרים עם ארלוטיניב (טרסיווה). ארלוטיניב היא מולקולה קטנה המעכבת את האותות התוך-תאיים של EGFR. לארלוטיניב פעילות מסוימת בסרטן ריאה.
ביטוי יתר של הקולטן של c-KIT הודגם בכ-30% מגידולי שד מסוג TNBC, מחקרים קליניים עם תרופות המעכבות את פעילות הקולטן כמו אימטיניב (גליווק), לא הדגימו עד כה פעילות בסרטן שד גרורתי, אך אלו הם ניסיונות ראשוניים עם מספר חולות מועט ביותר וניתוח מולקולרי לא מספק של הגידול.
הן בסרטן שד מסוג TNBC והן בסרטן שד על רקע של מוטציה
ב-BRCA1 קיים פגם בסיסי ביכולתו של התא לתקן נזק במבנה ה-DNA. בתרביות רקמה תאים מגידולים אלו הדגימו רגישות ניכרת לנזק מתרופות כימותרפיות הפוגעות ספציפית ב-DNA, כדוגמת תכשירי פלטינום, אטופוסיד, מיטומיצין C ובלאומיצין. לעומת זאת הודגמה עמידות לטקסנים. ראוי לציין שמחקרים אלו הם בתאים בתרביות רקמה, ועדיין אין נתונים מספקים אצל חולות המאפשרים הסקת מסקנות טיפוליות.
קיימים נתונים ראשוניים לתגובה משמעותית לציספלטינום בגידולים אלה. 28 חולות עם TNBC קיבלו טיפול כימי ראשוני על ידי ציספלטינום במשך 4 מחזורי טיפול, כאשר בסיום טיפול זה בוצע ניתוח. נצפתה תגובה קלינית אצל 20 מתוך 28 חולות (72%), והיעלמות מלאה של הגידול בבדיקה פתולוגית אצל
6 חולות (22%).
בימים אלו נערך מחקר בינלאומי הכולל גם מספר מרכזים בארץ המשווה תגובה לציספלטינום כתרופה בודדת לשילוב של ציספלטינום וארביטקוס אצל חולות עם סרטן שד גרורתי מסוג TNBC.
מחקר נוסף בדק יעילות של משלב הכולל תכשיר פלטינום בחולות עם TNBC (4). ל-14חולות ניתן משלב של טקסול וקרבופלטינום, נצפתה תגובה אצל 8 חולות (57%) עם משך תגובה חציוני של 4 חודשים.
במחקר שפורסם לאחרונה (5), הודגם שוני בתגובה לטיפול במשלב של אדריאמיצין וציקלופוספמיד בין סוגים מולקולריים שונים של סרטן שד. בגידולים ללא קולטנים להורמונים (ללא תלות במידת ביטוי של HER2), הודגמה תגובה מצוינת לטיפול כימי ראשוני ל-AC עם תגובה קלינית אצל 85%-70% מהחולות והיעלמות מלאה של הגידול גם בבדיקה פתולוגית אצל 36%-27% מהחולות. חולות עם גידול לומינאלי (בעל קולטנים להורמונים) הדגימו תגובה פחותה באופן משמעותי.

האם טיפול כימי הוא האפשרות הטיפולית היחידה בחולות אלו?

בשלב זה אין בידנו טיפולים מולקולריים בעלי פעילות מוכחת ב-TNBC, מחקרים רבים מתבצעים בימים אלה לזיהוי מטרות וטיפולים ממוקדי מטרה. טיפול כימי מהווה עדיין את אבן הבסיס בטיפול בחולות עם TNBC, הן בשלבים מוקדמים והן בשלבים מתקדמים.
יש לציין כי אפשרות נוספת לשילוב של טיפול ביולוגי היא שילוב של תרופות המדכאות ייצור כלי דם חדשים בגידול. התכשיר מקבוצה זו שנבדק באופן מרבי הוא אווסטין - נוגד מונוקלונלי נגד VEGF. תוספת נוגדן זה לטיפול כימי בסרטן מעי גס גרורתי ובסרטן ריאות גרורתי מביאה לשיפור הן בשיעור תגובה, הן במשך תגובה ואף בחיות החולים. במחקר רנדומלי שבדק טיפול בטקסול בשילוב עם אווסטין, לעומת טקסול כתרופה בודדת בחולות עם סרטן שד גרורתי, הודגם שיפור משמעותי בשיעור התגובה והכפלת משך התגובה למעל 13 חודשים. לא הודגם בשלב זה שיפור בחיות כללית של חולות שטופלו במשלב.
טיפול זה אינו ייחודי לסוג מולקולרי מסוים של סרטן שד, ובניתוח של תת-קבוצות לפי ביטוי קולטנים להורמונים לא הודגם שוני בין חולות עם קולטנים חיוביים או קולטנים שליליים. כמעט כל החולות במחקר זה היו ללא ביטוי יתר של HER2. יתכן שדווקא בתת הסוג של TNBC יתפוש טיפול זה מקום חשוב יותר עקב העדר אפשרויות נוספות.

האם קיימים מאפיינים ייחודיים לגידולים אלה היכולים לעזור לנו בבחירת סוג הטיפול הכימי?
בשלב זה אין המלצה ספציפית לטיפול כימי ייעודי בחולות עם TNBC. אך כפי שצוין, גידולים אלו רגישים כנראה יותר לתכשירים כימותרפיים ממשפחת כפלטינום, יתכן שהם רגישים יותר גם למשלב AC. קשה לדון על רגישות לטקסנים. למרות העדויות המעבדתיות לגבי עמידות אין נתונים קליניים מקבילים.
ייתכן ששילוב של טיפולים מונחי-מטרה כדוגמת נוגדנים מונוקלונליים או תרופות מעכבות קינאזות עם טיפול כימי, יביא לתועלת מוגברת של הטיפול.
ההנחיות לטיפול בחולות אלה מסתמכות על טיפול כימי הן כטיפול משלים בסרטן שד מוקדם, הן כטיפול כימי ראשוני בסרטן שד מתקדם מקומי והן בסרטן שד גרורתי.
השילוב של אבחון עם גידולים גדולים יותר, בעלי Grade גבוה ועירוב רב יותר של בלוטות אקסילריות מביא לכך שמרבית החולות עם סרטן שד מוקדם מסוג TNBC יקבלו טיפול כימי משלים. סוג הטיפול הכימי אינו שונה באופן מהותי מהטיפול הניתן לתת-הקבוצות האחרות עם מאפייני גידול דומים (גודל, בלוטות, גיל החולה, מחלות רקע וכד'). כיוון שאנו מודעים לכך שגידולים אלו נושאים בחובם פרוגנוזה גרועה יותר, וכי הטיפול הכימי הוא כל מה שניתן להציע, אופי הטיפול צריך להיות אופטימאלי מבחינת יעילות הטיפול, דיוק במתן הטיפול, ושמירה על מינון ותזמון נכונים.

סיכום
קבוצת חולות ייחודית זו מתאפיינת במהלך שונה משאר החולות עם סרטן שד. הן מאובחנות עם סרטן שד מתקדם יותר, עם סיכוי רב יותר לפיתוח גרורות מרוחקות תוך זמן קצר מהאבחון. שיא ההיראות של פיזור גרורתי מופיע בשנים 4-1 לאחר האבחון. הישנות מאוחרת נדירה, וייתכן שאם לא נצפתה הישנות עד 10 שנים מהאבחון, ניתן לקבוע כי נשים אלו נרפאו מסרטן שד.
אבן הבסיס של הטיפול הסיסטמי הוא טיפול כימי, קרוב לוודאי שיש לגידולים אלו רגישות יתר לתרופות הפוגעות ספציפית
ב-DNA כמו תכשירי פלטינום, וייתכן שתרופות ביולוגיות המכוונות כנגד מטרות כמו EGFR יהוו בעתיד מרכיב טיפול משמעותי.
בשלב זה אין המלצה לטיפול כימי ספציפי או שונה לחולות עם TNBC, אך שמירה על מינון, תזמון ודיוק במתן הטיפול הכימי הם חיוניים להשגת פעילות ותועלת מרבית.

References
1.    Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-Negative Breast Cancer: Clinical Features And Patterns Of Recurrence. Clin Cancer Res 2007;13:4429-4434
2.    Haffty BG, Yang Q, Reiss M, et al. Locoregional Relapse And Distant Metastasis In Conservatively Managed Triple Negative Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol 2006;24:5652-5657
3.    Cleator S, Heller W, Coombes RC. Triple-Negative Breast Cancer: Therapeutic Options. Lancet Oncol 2007;8:235-244
4.    Chia JW, Ang P, See H, et al. Triple-Negative Metastatic/Recurrent Breast Cancer: Treatment With Paclitaxel/Carboplatin Combination Chemotherapy. ASCO Meeting Abstracts 2007;25:1086
5.    Carey LA, Dees EC, Sawyer L, et al. The Triple Negative Paradox: Primary Tumor Chemosensitivity Of Breast Cancer Subtypes. Clin Cancer Res 2007;13:2329-2334

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©