Israeli Journal of Pediatrics - שינוי באופן חזרת המחלה בסרקומה ע"ש יואינג בעקבות טיפול בפרוטוקול SCMCIE 94

סרקומה ע"ש יואינג מהווה חלק מקבוצת Ewing Family Tumors, תוארה לראשונה בשנת 1921 על-ידי גיימס יואינג, שהיה בין החלוצים שטיפלו ברדיותרפיה. סרקומה ע"ש יואינג הוא הגידול השני בשכיחותו מגידולי העצם אחרי סרקומה אוסטאוגנית, המתבטא בשלושת העשורים הראשונים לחיים, יותר בבנים.
הביטוי העיקרי הוא כאב שיכול להימשך בממוצע חודשים רבים לפני אבחנה ולהיחשב בטעות ככאב צמיחה.
לעתים ניתן גם למשש מסה. במחלה מפושטת יתכן חום, חולשה ו/או ירידה במשקל. במעבדה אין בדיקות ספציפיות, אולם תיתכן עלייה ב-LDH, לויקוציטוזיס, אנמיה ושקיעת דם מוחשת. באבחנה מבדלת אוסטאומיאליטיס, דלקת בגיד, דלקת במפרק הירך או גידול אחר (כמו נאורובלסטומה, אוסטאוסרקומה, היסטיוציטוזיס).
מקור הגידול בתאים עצביים, מופיע לרוב בעצם, מלווה מסת רקמה רכה, אך ייתכן גם מסת רקמה רכה ללא מעורבות גרמית או מעורבות גרמית מעטה. הגידול מופיע בעצמות השטוחות - בגפיים או בציר הגוף המרכזי, לרוב באמצע העצם, בדיאפיזה שלא במטפיזה כמו בסרקומה אוסטאוגנית. הגידול הראשוני יכול להופיע באגן, בעצמות ארוכות בגפיים או בבית החזה.
ב-25%-20% מהמקרים קיימות גרורות מוכחות באבחנה. הפיזור הוא המטוגני בעיקר לריאות, מוח עצם, עצם ומוח. לאבחנה נדרשים צילומי רנטגן, CT או MRI, מיפוי עצמות ו/או מיפוי PET-CT (תמונות 1א’ ו-ב’). לקביעת שלב המחלה נדרש ביצוע CT חזה וראש לשלילית גרורות בריאות. לחיפוש גרורות במוח עצם נדרש ביצוע ביופסיה ואספירציית מוח עצם.
כמו בממאירויות אחרות, האבחנה הסופית תהיה על סמך ביופסיה ועדיף ביופסיה פתוחה שתיעשה על-ידי אורטופד אונקולוג מנוסה, כדי למנוע קושי בביצוע הניתוח הסופי. בביופסיה התאים נראים כתאים קטנים עגולים, עתירי גליקוגן, נבדלים על פי צביעות אימונוהיסטוכימיות אופייניות לסמנים תאיים על תאי סרקומה על שם יואינג כמו 2CIMCD99 ווימנטין. בדיקות גנטיות ומולקולריות כולל FISH ו/או RT-PCR בעלות ערך מוסף בגידולים מסוג זה, בעיקר כשקיים ספק היסטולוגי.
סרקומה ע"ש יואינג מאופיינת בטרנסלוקציה כרומזומלית בין כרומוזום 22 ל-11, q24:q12)) (11:22)t. שכיחותה של טרנסלוקציה זו היא
ב-85% מהמקרים. זהו סמן אבחנתי שבו נוצר גן היברידי על ידי חיבור בין המקטע EWS מכרומוזום 22 עם Fli1 מכרומוזום 11 המקודד לחלבון (תמונה 2). קיימת קורלציה בין ביטוי גן זה לביטוי הסמן התאי 2CIMCD99. קיימות עוד מספר טרנסלוקציות פחות שכיחות הכוללות טרנסלוקציות בין מקטע 22q12 לבין 7p22 ,21q22 ועוד. סך הטרנסלוקציות המערבות חיבור בין המקטע EWS מכרומוזום 22 למקטעים אחרים מהוות כ-95% מכלל המקרים, ולכן במקרים עם חשד לסרקומה ע"ש יואינג FISH של כרומוזום 22 ייתן אבחנה במידה שהכרומוזום יהיה מפוצל.
מבין הפקטורים הפרוגנוסטיים הידועים שתוארו, נוכחות גרורות באבחנה הוא הגרוע ביותר, אולם במקרים של גרורות ריאתיות התוצאות מעט טובות יותר. פקטורים פרוגנוסטיים נוספים הם גודל גידול, מיקום אגני, גיל ותגובה לטיפול.
הטיפול - לפני עידן הכימותרפיה שרדו פחות
מ-10% מהחולים, וזאת למרות רגישות הגידול לקרינה. רוב החולים נפטרו ממחלה גרורתית, ומכאן הצורך בכימותרפיה כטיפול סיסטמי. כיום בשילוב של טיפול הכולל מספר תרופות כימותרפיות, עם ניתוח עם או בלי קרינה לבקרה מקומית, ניתן להשיג ריפוי של מעל ל-50% מכלל החולים. הניתוחים המבוצעים כיום הם ברובם ניתוחים משמרי גפה. השתלת מח עצם בסיום הטיפול נותן יתרון מסוים בחולים בהם המחלה בקבוצת סיכון גבוה או בחזרת מחלה. טיפולים עתידיים אפשריים הם בתרופות אנטי אנגיוגניות, טיפולים אחזקתיים, תרופות מעכבות פקטורי שעתוק/גדילה כמו נוגדנים כנגד IGF1-R או תרופות ספציפיות כנגד הגן הנוצר בטרנסלוקציה האופיינית בסרקומה ע"ש יואינג (EWS-Fli).
בבית חולים שניידר דווח לאחרונה על תוצאות הטיפול בסרקומה ע"ש יואינג במהלך 20 השנים האחרונות. בתקופה זו ניתנו 3 פרוטוקולים שהאחרון בהם ניתן החל מ-1994. הטיפול כולל שילוב של 6 תרופות כימותרפיות הניתנות במינון ואינטנסיביות מוגברים באופן שבו לאחר כ-4 חודשי טיפול ניתנת
כ-2/3 מכמות הקרינה ולאחריה ניתוח. בהמשך ניתנת השלמה של הקרינה והכימותרפיה, להשלמה של טיפול הנמשך כשנה וחצי. בשימוש בפרוטוקול זה ניתן היה לקבל הישרדות של 73% מהחולים ל-5 שנים, שיפור של כ-20% לעומת הפרוטוקולים הקודמים. בנוסף נמצא שהשיפור המשמעותי היה בקבוצת החולים בהם המחלה הייתה ממוקמת וללא גרורות. מתוכם בחולים בהם הייתה מחלה ראשונית בגפה בלבד (ללא גרורות), נמצא שלא הייתה באף מקרה חזרה של המחלה בטווח של 30 חודש, כלומר חזרת מחלה הופיעה רק לאחר שנה מסיום הטיפול הכימותרפי. בקבוצה זו ניתן להגיע
ל-86% הישרדות ל-5 שנים (תמונה 3). חולים עם מחלה ראשונית במיקום אחר מהגפה, שטופלו לפי פרוטוקול זה, ללא גרורות באבחנה ואצלם הייתה חזרה מוקדמת של מחלה, נמצא שלא ניתן היה לכרות בשלמות את הגידול הראשוני או שלא ניתן היה להקרינו.
נתונים אלה שונים מהדיווחים בספרות, על אחוז גבוה של חזרת מחלה מוקדמת עד שנתיים מאבחנה. מבין הפקטורים הפרוגנוסטיים בשניידר נמצא שנוכחות גרורות באבחנה, פרוטוקול הטיפול וכמות קרינה מעל 4500 ראד, הם פקטורים פרוגנוסטיים בלתי תלויים. לחולים בהם המחלה גרורתית נדרש טיפול אינטנסיבי שונה, יתכן שכחלק ממחקר רב-מרכזי בינלאומי שיאפשר הכנסת תרופות ניסיוניות. לסיכום, הפרוטוקול הניתן כיום וכולל שילוב של 6 תרופות כימותרפיות הניתנות במינון ואינטנסיביות מוגברים, קרינה מפוצלת לפני ואחרי הניתוח, מאפשר להגיע לאחוזי ריפוי גבוהים ומניעת חזרת מחלה מקומית מוקדמת בחולי סרקומה ע"ש יואינג בהם המחלה ממוקמת.

תמונה 2

תמונה 3

References
1.    Bernstein M, Kovar H, Paulussen M, et al. Ewing's sarcoma family of tumors: current management. Oncologist 2006;11(5):503-519
2.    EURO-E.W.I.N.G. Study Committee. EURO-E.W.I.N.G. 99 Study Manual—EUROpean Ewing Tumor Initiative of National Groups EwingTumor Studies 1999. Accessed February 22, 2006
3.    Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal
    tumor of bone. N Engl J Med 2003;348:694–701
4.    Paulino AC, Nguyen TX, Mai WY, et al. Dose response and local control using radiotherapy in non-metastatic Ewing sarcoma. Cancer 2007;110:375-384
5.    Rodríguez-Galindo C, Liu T, Krasin MJ, et al. Analysis of prognostic factors in ewing sarcoma family of tumors: review of St. Jude Children's Research Hospital studies. Cancer 2007;110:375-384
6.    Ash S, Yaniv I, Goshen Y, et al. Changes in relapse pattern in Ewing Sarcoma with novel treatment protocol, SCMCIE 94, SIOP 2007, Proceeding