שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > The Israeli Journal of Neurology - גליון מס' 18 > קפרה (Levetiracetam, Keppra)
יוני 2007 June | גיליון מס' 18 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
פינת התרופה
קפרה (Levetiracetam, Keppra)


ד"ר אילן בלט מרפאת אפילפסיה ומכון EEG, מחלקה נוירולוגית, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל-השומר

בעשור האחרון התברכנו בדור חדש של תרופות אנטי אפילפטיות (AEDs), אשר הרחיבו מאוד את אפשרויות הטיפול גם בחולי אפילפסיה קשים שהיו עמידים למספר תרופות וגם לתת-אוכלוסיות של חולים קלים יותר, שאחת מהתרופות החדשות התאימה יותר לצרכיהם המיוחדים. למרות המבחר הגדול של תרופות העומד לרשותנו כעת, הצטרפותה של קפרה (Keppra) לרשימת תרופות אלה מוסיפה נדבך חשוב לטיפול באפילפסיה. תרופה זו החלה את דרכה בשוק בשנת 2000. בשנת 2004 כבר חצה גרף מספר המשתמשים בה את קו החצי מיליון ובסוף 2005 הגיעה החשיפה בארה"ב לכ-800,000. נסקור כאן בקצרה את תכונותיה של תרופה חדשה זו ומקומה בטיפול כיום.
מבחינה כימית Levetiracetam (LEV) אינה דומה לתרופות אנטי אפילפטיות קודמות. היא אינה מראה פעילות במודלים המסורתיים של יצירת פרכוסים חדים (נזע חשמלי מכסימלי, הזרקת פנטילן-טטרזול ואחרים) ואינה פועלת על תעלות נתרן או נקשרת לאתרים הידועים של קולטני גאבא (GABA), גלוטמט, אתרי קשירה כולינרגיים, נוראדרנרגיים, אופיאטים ועוד (1). לעומת זאת יש לה פעילות במודל Kindling, שבו היא מגנה מפני הופעת התקפים אפילפטיים גם תוך כדי תהליך
ה-Kindling וגם בחיות שהשלימו תהליך זה (Fully Kindled). עיכוב התפתחות Kindling נותן מקום לתקווה שלקפרה יהיו גם תכונות
אנטי-אפילפטוגניות (עיכוב התפתחות המוקד האפילפטי) נוסף על הפעילות האנטי אפילפטית (המונעת פרכוסים).
מנגנון הפעולה עדיין אינו נהיר אך התגלה שלקפרה אתר קשירה ייחודי שלא היה מוכר מתרופות קודמות. זהו SV2A, חלבון פרה-סינפטי הממוקם על גבי השלפוחית הסינפטית (Synaptic Vesicle). נראה שחלבון זה קשור לתהליך איחוי השלפוחית הסינפטית עם ממברנת התא (2). כמו כן נמצאו מגנוני פעולה אחרים: הקטנת זרמי סידן דרך סוג של תעלות סידן המופעלות במתח גבוה וספציפיות לנוירונים; הפחתת הפעילות המודולטורית של אבץ ובטא-קרבולינים על קולטני גאבא וקולטני גליצין. לאחרונה פורסם כי קפרה מפחיתה את תהליך הRun-Down של קולטני GABA-A, שבו הם נעשים יעילים פחות ככל שמופעלים באופן רפטיטיבי על ידי גאבא (3).
יעילותה הקלינית של קפרה נבדקה תחילה בשלושה מחקרים רב-מרכזיים כפולי סמיות ומבוקרי אינבו כתוספת לתרופות אחרות בטיפול באפילפסיה ממקור מוקדי במטופלים עמידים לתרופות אחרות, מגיל 16 ומעלה. נמצאה יעילות במינונים שבין 1,000 ל-3,000 מ"ג ליום עם הפחתה של 50% ומעלה בתדירות ההתקפים בכ-40% מהמטופלים, של 75% ומעלה בתדירות ההתקפים בכ-24% מהמטופלים, של 90% ומעלה בתדירות ההתקפים בכ-12% מהמטופלים וחופש מלא מהתקפים בכ-7% מהמטופלים (4). מחקרים נוספים וניתוח נוסף של התוצאות במחקרים המקוריים הראו גם התחלה מהירה של ההשפעה המיטיבה של התרופה והמשכת הטיפול בה לטווח הארוך על ידי אחוז גבוה של המטופלים (מדד משולב ליעילות ולסבילות התרופה).
מחקרים פתוחים שנעשו בשלב שלאחר התחלת השימוש בתרופה (Post Marketing) וכללו אוכלוסיות חולים עמידות-פחות ודומות יותר לאוכלוסייה הממוצעת בפרקטיקה היומיומית, הראו אחוזים גבוהים יותר של תגובה טיפולית טובה לקפרה. במחקר (5) KEEPER נמצא כי ב-62.1% מהמטופלים הושגה הפחתה של 50% ומעלה בתדירות ההתקפים, ב-46.5% - של 75% ומעלה וב-28.6% הושג חופש מלא מהתקפים לתקופת המחקר. התוצאות נבחנו גם לגבי קשישים מעל גיל 65 שהשתתפו במחקר וגם בקבוצה זו נמצאה יעילות וסבילות טובה של התרופה.
נוסף על אפילפסיה ממקור מוקדי במבוגרים קפרה נמצאה יעילה גם בהתוויה דומה בילדים (6), וכן בהתקפים כלליים-ראשוניים, טוניים קלוניים ומיוקלוניים. מחקר כפול-סמיות, מבוקר-אינבו של קפרה כתוספת לתרופות אחרות בחולי אפילפסיה מיוקלונית מסוג JME הגדיר תגובה לטיפול כירידה של 50% ומעלה במספר הימים עם מיוקלונוס. במחקר נמצא כי 60.4% מהמטופלים בקפרה הגיבו לטיפול, לעומת 23.7% בקבוצת האינבו. מחקרים רטרוספקטיביים פתוחים הראו יעילות של קפרה גם בתסמונות אפילפטיות קשות לטיפול כגון Progressive Myoclonic Epilepsies, תסמונת Lennox-Gastaut ותסמונת SWSC (Continuous Spike Wave During Sleep) (7-9).
באשר לפרופיל הבטיחותי גם מחקרי פאזה III וגם מחקרים מאוחרים יותר הראו כי קפרה נסבלת על פי רוב היטב. תופעות הלוואי השכיחות הנן ישנוניות, אסתניה וסחרחורת. אלה מופיעות בדרך כלל סמוך להתחלת מתן התרופה ולעיתים קרובות חולפות ללא צורך בהפסקת התרופה (10). יש לשים לב במיוחד לתופעות לוואי התנהגותיות אפשריות הכוללות בין השאר עצבנות, אי-שקט, התנהגות עוינת, לביליות רגשית, דיכאון ואף תסמינים פסיכוטיים (11). במספר מחקרים ניתנה קפרה גם לתינוקות ולילדים מתחת לגיל 4. תופעות הלוואי ההתנהגותיות היוו את הסיבה השכיחה ביותר להפסקת התרופה וסך הכול יעילותה ובטיחותה בקבוצת גיל זו נמצאה דומה לידוע בילדים גדולים יותר (12).
מבחינה פרמקוקינטית קפרה נספגת היטב עם זמינות ביולוגית של 100% במתן פומי. זמן מחצית החיים בפלסמה הוא 8-6 שעות והפרמקוקינטיקה היא ליניארית בטווח המינונים המומלץ. היא עוברת מטבוליזם כבדי רק במידה מעטה, ללא מטבוליטים פעילים, ובמסלולים שאינם כוללים את מערכת CYP 450 ואינם כוללים גלוקורונידציה. הקישור שלה לחלבון נמוך ביותר. מהסיבות הללו אין לקפרה תגובות גומלין עם תרופות אנטי אפילפטיות אחרות או עם תרופות ממשפחות אחרות, כגון נוגדי קרישה, תרופות אנטי-ניאופלסטיות או גלולה למניעת הריון. עם זאת קפרה עוברת פינוי (Clearance) כלייתי ובחולים עם תפקוד כלייתי ירוד יש להפחית את המינון בהתאם. הפינוי מופחת בקשישים ומוגבר בילדים. התרופה הניתנת מחולקת לשתי מנות ביממה. מידת בטיחותה בהריון ובזמן הנקה אינה ידועה עדיין. מבחינה פרמקוקינטית פינויה בהריון מוגבר ורמתה יורדת (13).
קפרה מאושרת לשימוש כתוספת לתרופות אחרות בהתקפים ממקור מוקדי במבוגרים ובילדים מגיל 4 ומעלה וכן כטיפול ב-JME במבוגרים ובמתבגרים מגיל 12. התרופה משווקת כטבליות של 250, 500 או 1,000 מ"ג, וכן כתמיסה למתן פומי (Oral Solution). לפי הנחיות היצרן ניתן להתחיל מתן קפרה במבוגרים במינון של 1,000 מ"ג ליום שהוא כבר מינון טיפולי יעיל; עם זאת להשגת סבילות טובה יותר רבים מעדיפים להתחיל את הטיפול במינון נמוך יותר ולעלות בו בהדרגה. טווח המינונים המומלץ במבוגרים הוא 3,000-1,000 מ"ג ליום ובילדים 60-20 מ"ג/ק"ג ליום. בחו"ל משווק גם תכשיר קפרה למתן תוך-ורידי שנמצא בטוח לשימוש במינון גבוה וקצב מתן מהיר (14).

סיכום

קפרה הצליחה תוך זמן קצר לתפוס מקום מכובד בין התרופות האנטי אפילפטיות ומשלבת יעילות וסבילות גבוהות יחסית. ההתוויות לשימוש בה בעולם מתרחבות בהדרגה. יש להכיר את תכונותיה המיוחדות ואת תופעות הלוואי שלה ובעיקר את ההשלכות ההתנהגותיות האפשריות כדי להשתמש בה בצורה מושכלת ונכונה.

References
1.    Klitgaard H, Matagne A, et al. Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy. Eur J Pharmacol 1998;353:191-206
2.    Lynch BA, Lambeng N, et al. The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam. Proc Natl Acad Sci 2004;101:9861-9866
3.    Palma E, Ragozzino D, et al. The Antiepileptic Drug Levetiracetam Stabilizes the Human Epileptic GABA(A) Receptors upon Repetitive Activation. Epilepsia 2007 May 23; [Epub ahead of print]
4.    Ben-Menachem E, Falter U for the European Levetiracetam Study Group. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 2000;41:1276-1283
5.    Morrell MJ, Leppik I, et al. The KEEPER trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based study. Epilepsy Res 2003;54:153-161
6.    Glauser TA, Gauer LJ, Chen L. LEV N159 Pediatric Study Group. Multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam (Keppra) therapy (up to 60 mg/kg/day) in pediatric patients with refractory partial epilepsy. Epilepsia 2004;45:186
7.    Crest C, Dupont S, et al. Levetiracetam in progressive myoclonic epilepsy: an exploratory study in 9 patients. Neurology 2004;62:640-643
8.    De Los Reyes EC, Sharp GB, et al. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr Neurol 2004;30:254-256
9.    Aeby A, Poznanski N, et al. Levetiracetam efficacy in epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep: experience in 12 cases. Epilepsia 2005;46:1937-1942
10.    Sirsi D, Safdieh JE. The safety of levetiracetam. Expert Opin Drug Saf 2007;6:241-250
11.    White JR, Walczak TS, et al. Discontinuation of levetiracetam because of behavioral side effects: a case-control study. Neurology 2003;61:1218-1221
12.    Perry MS, Benatar M. Efficacy and tolerability of levetiracetam in children younger than 4 years: a retrospective review. Epilepsia 2007;48:1123–1127
13.    Tomson T, Palm R, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 2007;48:1111–1116
14.    Ramael S, Daoust A, et al. Levetiracetam intravenous infusion: a randomized, placebo-controlled safety and pharmacokinetic study. Epilepsia
2006;47:1128-1135

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©